悪液質は、体重減少、筋および脂肪組織の萎縮、全身性炎症を特徴とする全身性疾患です。悪液質は、がん患者における主要な合併症および死因の一つです。がん患者における悪液質の発症率は25%から70%に達すると推定されており、世界中で毎年約900万人が悪液質に罹患しており、そのうち80%は診断後1年以内に死亡すると予想されています。さらに、悪液質は患者の生活の質（QOL）に重大な影響を与え、治療関連毒性を悪化させます。
悪液質への効果的な介入は、がん患者の生活の質と予後を改善する上で極めて重要です。しかし、悪液質の病態生理学的メカニズムの研究はある程度進歩しているにもかかわらず、考えられるメカニズムに基づいて開発された多くの薬剤は、効果が部分的にしか得られないか、あるいは全く効果がありません。現在、米国食品医薬品局（FDA）に承認された効果的な治療法はありません。
悪液質（消耗症候群）は多くの種類のがん患者に非常に多く見られ、体重減少、筋萎縮、生活の質の低下、機能障害、生存期間の短縮といった症状を引き起こすことがよくあります。国際的に合意された基準によると、この多因子症候群は、BMI（体重[kg]÷身長[m]の2乗）が20未満、またはサルコペニア患者の場合は6ヶ月間で5%を超える体重減少、もしくは2%を超える体重減少と定義されています。現在、米国および欧州ではがん悪液質の治療薬として承認された薬剤がなく、治療選択肢は限られています。
進行癌患者の食欲と体重を改善するために低用量オランザピンを推奨する最近のガイドラインは、主に単施設研究の結果に基づいています。これに加えて、プロゲステロンアナログまたはグルココルチコイドの短期使用は限定的な利益をもたらす可能性がありますが、有害な副作用（血栓塞栓症に関連するプロゲステロンの使用など）のリスクがあります。他の薬剤の臨床試験では、規制当局の承認を得るのに十分な有効性が示されていません。アナモリン（成長ホルモン放出ペプチドの経口剤）は日本で癌悪液質の治療薬として承認されていますが、体組成をある程度増加させるだけで、握力を改善せず、最終的に米国食品医薬品局（FDA）の承認には至りませんでした。癌悪液質に対する安全で効果的な標的治療が緊急に必要とされています。
成長分化因子15（GDF-15）は、ストレス誘導性サイトカインであり、脳後葉においてグリア由来神経栄養因子ファミリー受容体α様タンパク質（GFRAL）に結合します。GDF-15-GFRAL経路は、食欲不振および体重調節の主要な調節因子として同定されており、悪液質の病因にも関与しています。動物モデルにおいて、GDF-15は悪液質を誘発し、GDF-15の阻害はこの症状を軽減する可能性があります。さらに、がん患者におけるGDF-15レベルの上昇は、体重および骨格筋量の減少、筋力の低下、生存期間の短縮と関連しており、GDF-15が潜在的な治療標的としての価値を裏付けています。
ポンセグロマブ（PF-06946860）は、循環血中のGDF-15に結合し、GFRAL受容体との相互作用を阻害する、選択性の高いヒト化モノクローナル抗体です。小規模なオープンラベル第1b相試験において、循環血中GDF-15濃度の上昇を伴う癌性悪液質患者10名がポンセグロマブの投与を受け、体重、食欲、身体活動の改善が認められ、血清GDF-15濃度は抑制され、有害事象は少なかったことが示されました。この結果に基づき、循環血中GDF-15濃度の上昇を伴う癌性悪液質患者を対象に、ポンセグロマブの安全性と有効性をプラセボと比較評価する第2相臨床試験を実施し、GDF-15が癌性悪液質の主因であるという仮説を検証しました。
この研究には、血清GDF-15値が1500 pg/ml以上、Eastern Tumor Consortium（ECOG）フィットネスステータススコアが3以下、余命が4か月以上の、がん（非小細胞肺がん、膵臓がん、または大腸がん）に関連する悪液質の成人患者が含まれていました。
登録患者は、ポンセグロマブ100 mg、200 mg、400 mg、またはプラセボを4週間ごとに1:1:1の比率で皮下投与する群に無作為に割り付けられました。主要評価項目は、12週時点のベースラインと比較した体重の変化でした。主要な副次評価項目は、食欲不振性悪液質の治療機能評価である食欲不振性悪液質サブスケール（FAACT-ACS）スコアのベースラインからの変化でした。その他の副次評価項目には、がん関連悪液質症状日記スコア、ウェアラブルデジタルヘルスデバイスを用いて測定した身体活動および歩行評価項目のベースライン変化が含まれました。最小装着時間は事前に指定されています。安全性評価には、治療中の有害事象数、臨床検査値、バイタルサイン、および心電図が含まれました。探索的エンドポイントには、全身骨格筋に関連する腰椎骨格筋指数（骨格筋面積を身長の二乗で割ったもの）のベースライン変化が含まれました。
合計187人の患者が、ポンセグロマブ100mg（46人）、200mg（46人）、400mg（50人）、またはプラセボ（45人）を投与される群に無作為に割り付けられました。74人（40%）は非小細胞肺がん、59人（32%）は膵臓がん、54人（29%）は大腸がんでした。
100mg、200mg、400mg群とプラセボ群の差はそれぞれ1.22kg、1.92kg、2.81kgであった。
この図は、ポンセグロマブ群とプラセボ群の癌性悪液質患者の主要評価項目（ベースラインから12週までの体重変化）を示しています。死亡リスクと治療中断などの同時発生イベントの競合リスクを調整した後、主要評価項目は、ベイズ共同縦断解析の12週目の結果を用いて層別Emaxモデルによって解析されました（左図）。主要評価項目も同様の方法で解析され、実際の治療における推定目標値を用いて、すべての同時発生イベント後の観察値は切り捨てられました（右図）。信頼区間（論文中に示されている）
ポンセグロマブ400mg投与による体重への影響は、がん種、血清GDF-15濃度の四分位値、プラチナ製剤ベースの化学療法への曝露、BMI、ベースラインの全身性炎症など、主要なサブグループ間で一貫していました。体重の変化は、12週時点でのGDF-15阻害と一致していました。
主要なサブグループの選択は、治療戦略の推定目標値に基づいて競合的死亡リスクを調整した上で実施された事後ベイズ法による縦断的解析に基づいて行われた。信頼区間は、多重調整を行わずに仮説検定の代替として使用すべきではない。BMIは体格指数、CRPはC反応性タンパク質、GDF-15は成長分化因子15を表す。
ベースラインでは、ポンセグロマブ200mg群で食欲減退なしと報告した患者の割合が高かった。一方、プラセボ群と比較して、ポンセグロマブ100mg群および400mg群の患者は、12週時点でベースラインからの食欲改善を報告し、FAACT-ACSスコアはそれぞれ4.12および4.5077に上昇した。FAACT-ACSスコアは、200mg群とプラセボ群で有意差は認められなかった。
事前に規定された装着時間要件とデバイスの問題により、それぞれ59名と68名の患者から、ベースラインと比較した身体活動および歩行エンドポイントの変化に関するデータが提供されました。これらの患者のうち、プラセボ群と比較して、400mg群の患者は12週時点で全体的な活動量が増加し、1日あたりの非座位身体活動が72分増加しました。さらに、400mg群では12週時点で腰椎骨格筋指数も上昇しました。
有害事象の発現率は、ポンセグロマブ群では70%であったのに対し、プラセボ群では80%であり、全身抗癌療法を同時に受けていた患者の90%に発現しました。吐き気と嘔吐の発現率はポンセグロマブ群で低かったです。
投稿日時: 2024年10月5日