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現在、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は、中国のみならず世界においても慢性肝疾患の主な原因となっています。疾患スペクトラムには​​、単純性脂肪肝炎、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）、関連する肝硬変、肝がんが含まれます。NASHは、肝細胞への過剰な脂肪蓄積と、肝線維化の有無にかかわらず、細胞損傷および炎症の誘発を特徴とします。NASH患者における肝線維化の重症度は、肝予後不良（肝硬変およびその合併症、肝細胞がん）、心血管イベント、肝外悪性腫瘍、そして全死亡と密接に関連しています。NASHは患者の生活の質に悪影響を及ぼす可能性がありますが、NASHを治療するための承認された薬剤や治療法は未だ存在しません。

New England Journal of Medicine (NEJM) に掲載された最近の研究 (ENLIVEN) では、生検で非肝硬変 NASH と確認された患者の肝線維症と肝炎症の両方がペゴザフェルミンによって改善されたことが示されました。

カリフォルニア大学サンディエゴ校医学部のロヒット・ルンバ教授率いる臨床チームが実施した多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照第2b相臨床試験では、2021年9月28日から2022年8月15日までの間に、生検でステージF2～3のNASHと診断された患者222名が登録されました。患者は、ペゴザフェルミン（皮下注射、15mgまたは30mgを週1回、あるいは44mgを2週間に1回）またはプラセボ（週1回または2週間に1回）に無作為に割り付けられました。主要評価項目は、線維化のステージ1以上の改善とNASHの進行なしとしました。NASHは線維化の進行なく消失しました。この試験では安全性評価も実施されました。

24週間の治療後、線維化がステージ1以上の改善を示しNASHの悪化が認められなかった患者の割合、およびNASHの退縮を示し線維化の悪化が認められなかった患者の割合は、ペゴザフェルミンの3用量群においてプラセボ群と比較して有意に高く、44mgを2週間に1回投与した患者と30mgを週1回投与した患者でより顕著な差が認められました。安全性に関しては、ペゴザフェルミンはプラセボと同等でした。ペゴザフェルミン投与に伴う最も一般的な有害事象は、吐き気、下痢、および注射部位の紅斑でした。この第2b相試験の予備的な結果は、ペゴザフェルミンによる治療が肝線維化を改善することを示唆しています。

本研究で使用されたペゴザフェルミンは、ヒト線維芽細胞増殖因子21（FGF21）の長時間作用型グリコール化類似体です。FGF21は肝臓から分泌される内因性代謝ホルモンであり、脂質およびグルコース代謝の調節に関与しています。これまでの研究で、FGF21は肝臓のインスリン感受性を高め、脂肪酸酸化を促進し、脂肪生成を阻害することで、NASH患者に治療効果をもたらすことが示されています。しかし、天然型FGF21の半減期は短い（約2時間）ため、NASHの臨床治療への応用は限定的です。ペゴザフェルミンは、グリコシル化ペグ化技術を用いることで、天然型FGF21の半減期を延長し、その生物学的活性を最適化しています。

この第2b相臨床試験での肯定的な結果に加えて、Nature Medicine（ENTRIGUE）に掲載された最近の別の研究では、ペゴザフェルミンが重度の高トリグリセリド血症の患者のトリグリセリド、非HDLコレステロール、アポリポタンパク質B、および脂肪肝も大幅に減少させたことが示されており、これはNASH患者の心血管イベントのリスクの低減にプラスの影響を与える可能性がある。

これらの研究は、内因性代謝ホルモンであるペゴザフェルミンが、NASH患者に複数の代謝的ベネフィットをもたらす可能性を示唆しています。特に、NASHは将来、代謝関連脂肪肝疾患（Metabolicly Related Fatty Liver Disease）と名称が変更される可能性があることを考慮すると、その効果は大きいと言えます。これらの結果は、ペゴザフェルミンをNASH治療における非常に重要な潜在的薬剤と位置付けています。同時に、これらの良好な試験結果は、ペゴザフェルミンの第3相臨床試験への移行を後押しするものとなるでしょう。

ペゴザフェルミン44mgの2週間投与と30mgの週1回投与はどちらも試験の組織学的主要評価項目を達成しましたが、本試験の治療期間はわずか24週間であり、プラセボ群の服薬遵守率はわずか7%で、48週間投与された過去の臨床試験の結果と比べて大幅に低いものでした。これらの違いと安全性は同じでしょうか？NASHの異質性を考慮すると、より多くの患者集団を対象とし、治療期間を延長することで、薬剤の有効性と安全性をより適切に評価できる、より大規模な多施設国際臨床試験が今後必要となるでしょう。