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てんかんを患う生殖年齢の女性にとって、抗てんかん薬の安全性は、自身とその子孫にとって極めて重要です。なぜなら、妊娠中および授乳中に発作の影響を軽減するために薬物療法が必要となる場合が多いからです。妊娠中の母体への抗てんかん薬投与が胎児の臓器発達に影響を及ぼすかどうかは懸念事項です。過去の研究では、従来の抗てんかん薬の中で、バルプロ酸、フェノバルビタール、カルバマゼピンに催奇形性リスクがあることが示唆されています。新しい抗てんかん薬の中で、ラモトリギンは胎児にとって比較的安全であると考えられていますが、トピラマートは胎児の口唇裂および口蓋裂のリスクを高める可能性があります。

いくつかの神経発達研究では、妊娠中の母親によるバルプロ酸の使用と、児の認知機能低下、自閉症、注意欠陥多動性障害（ADHD）との関連が示されています。しかし、妊娠中の母親によるトピラマートの使用と児の神経発達との関連に関する質の高いエビデンスは依然として不十分です。幸いなことに、先週ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（NEJM）に掲載された新たな研究により、さらに多くのエビデンスが明らかになりました。

現実世界では、抗てんかん薬を必要とするてんかんの妊婦に対して、薬の安全性を調査するための大規模なランダム化比較試験を行うことはできません。その結果、妊娠登録、コホート研究、症例対照研究がより一般的に使用される研究デザインになっています。方法論の観点から、この研究は現在実施できる高品質の研究の1つです。そのハイライトは次のとおりです。人口ベースの大規模サンプルコホート研究法を採用しています。デザインは後ろ向きですが、データは以前登録された米国のメディケイドとメディケアシステムの2つの大規模な全国データベースから取得されているため、データの信頼性が高く、追跡期間の中央値は2年間で、基本的に自閉症の診断に必要な期間を満たしており、約10％（合計40万件以上）が8年以上追跡されました。

この研究には400万人以上の妊婦が参加し、そのうち28,952人がてんかんと診断されました。妊娠19週（シナプス形成が継続する段階）以降に抗てんかん薬を服用していたか、あるいは他の抗てんかん薬を服用していたかによって、妊婦らはグループ分けされました。トピラマートは曝露群、バルプロ酸は陽性対照群、ラモトリギンは陰性対照群にそれぞれ投与されました。非曝露対照群には、最終月経の90日前から出産時まで抗てんかん薬を服用していなかったすべての妊婦（非活動性てんかんまたは未治療のてんかんも含む）が含まれました。

結果によると、抗てんかん薬に曝露されていない全子孫における8歳時点での自閉症の累積発生率は1.89%と推定された。てんかんの母親から生まれた子孫においては、抗てんかん薬に曝露されていない子供の自閉症の累積発生率は4.21%（95%信頼区間3.27-5.16）であった。トピラマート、バルプロ酸、ラモトリギンに曝露された子孫における自閉症の累積発生率はそれぞれ6.15%（95%信頼区間2.98-9.13）、10.51%（95%信頼区間6.78-14.24）、4.08%（95%信頼区間2.75-5.41）であった。

抗てんかん薬に曝露されていない胎児と比較して、傾向スコア調整後の自閉症リスクは、トピラマート曝露群で0.96（95%CI、0.56～1.65）、バルプロ酸曝露群で2.67（95%CI、1.69～4.20）、ラモトリギン曝露群で1.00（95%CI、0.69～1.46）であった。サブグループ解析では、患者が単剤療法を受けたかどうか、薬物療法の用量、および妊娠初期における関連薬物曝露の有無に基づいて、著者らは同様の結論を導き出した。

結果は、てんかんのある妊婦の児は自閉症のリスクが高いこと（4.21%）を示しました。トピラマートもラモトリギンも、妊娠中に抗てんかん薬を服用した母親の児における自閉症のリスクを増加させませんでした。しかし、妊娠中にバルプロ酸を服用した場合、用量依存的に児の自閉症のリスクが上昇しました。本研究は抗てんかん薬を服用した妊婦の児における自閉症の発症率のみに焦点を当てており、児の認知機能低下やADHDといった他の一般的な神経発達への影響は考慮していませんが、それでもトピラマートの児に対する神経毒性はバルプロ酸と比較して比較的弱いことを示しています。

トピラマートは、口唇裂および口蓋裂、在胎週数に対して小さい胎児のリスクを高める可能性があるため、一般的に妊娠中のバルプロ酸ナトリウムの好ましい代替薬とは考えられていません。また、トピラマートが児の神経発達障害のリスクを高める可能性があることを示唆する研究もあります。しかし、NEJMの研究は、児の神経発達への影響のみを考慮すると、抗てんかん発作のためにバルプロ酸を使用する必要がある妊婦の場合、児の神経発達障害のリスクを高める可能性があることを示しています。トピラマートは代替薬として使用できます。ただし、コホート全体に占めるアジア人とその他の太平洋諸島民の割合は非常に低く、コホート全体のわずか1％を占めるに過ぎず、抗てんかん薬に対する副作用には人種差がある可能性があるため、本研究の結果をアジア人（中国人を含む）に直接拡張できるかどうかは、今後、アジア人を対象としたより多くの研究結果によって確認される必要があります。