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薬剤反応による好酸球増多および全身症状（DRESS）は薬剤誘発性過敏症症候群とも呼ばれ、特定の薬剤の長期使用後に起こる発疹、発熱、内臓の障害、全身症状を特徴とする重篤な T 細胞介在性皮膚有害反応です。
DRESS は、誘発薬物の種類に応じて、薬物治療を受けている患者の約 1,000 人に 1 人から 10,000 人に 1 人の割合で発生します。DRESS 症例の大部分は、発生率の高い順に、アロプリノール、バンコマイシン、ラモトリギン、カルバマゼピン、トリメトプリジン-スルファメトキサゾールの 5 種類の薬剤によって引き起こされました。DRESS は比較的まれですが、入院患者の皮膚薬物反応の最大 23% を占めています。DRESS の前駆症状 (好酸球増多および全身症状を伴う薬剤反応) には、発熱、全身倦怠感、咽頭痛、嚥下困難、掻痒、皮膚の灼熱感、またはこれらの組み合わせなどがあります。この段階の後、患者は麻疹のような発疹を発症することが多く、これは胴体や顔から始まり、徐々に広がり、最終的には体の皮膚の 50% 以上を覆います。顔面浮腫は DRESS の特徴的な症状の 1 つであり、悪化したり、耳たぶの斜めのしわが新たに現れたりすることがあります。この特徴は、DRESS と単純性の麻疹のような薬疹を区別するのに役立ちます。

DRESS症候群の患者は、蕁麻疹、湿疹、苔癬様変化、剥脱性皮膚炎、紅斑、標的状病変、紫斑、水疱、膿疱など、様々な病変を呈することがあります。また、これらの病変が複数の患者に同時に現れたり、病気の進行に伴って変化したりする場合もあります。皮膚の色が濃い患者では、初期の紅斑が目立たない場合もあるため、十分な照明下で注意深く観察する必要があります。膿疱は顔面、首、胸部によく見られます。

前向きかつ検証済みの欧州重篤皮膚有害反応登録（RegiSCAR）試験では、DRESS患者の56%に軽度の粘膜炎症およびびらんが発現し、15%の患者は複数部位（最も多くは中咽頭）に粘膜炎症を呈しました。RegiSCAR試験では、DRESS患者の大多数に全身リンパ節腫脹が認められ、一部の患者では皮膚症状の発現に先行してリンパ節腫脹が認められました。発疹は通常2週間以上持続し、表層落屑が主な症状である場合は回復期間が長くなります。また、極めてまれではありますが、発疹や好酸球増多を伴わないDRESS患者も少数存在します。

DRESSの全身病変は通常、血液、肝臓、腎臓、肺、心臓系に現れますが、ほぼすべての臓器系（内分泌系、消化器系、神経系、眼系、リウマチ系を含む）が侵される可能性があります。RegiSCAR試験では、患者の36%が少なくとも1つの皮膚外臓器に病変を有し、56%が2つ以上の臓器に病変を有していました。異型リンパ球増多症は最も一般的かつ最も早期に現れる血液学的異常ですが、好酸球増多症は通常、疾患の後期に発現し、持続することもあります。
皮膚に次いで、肝臓は最も一般的に影響を受ける固形臓器です。発疹が現れる前に肝酵素値の上昇が起こることがありますが、通常は軽度ですが、正常上限の 10 倍に達することもあります。最も一般的な肝障害は胆汁うっ滞で、続いて混合性胆汁うっ滞と肝細胞障害が起こります。まれに、急性肝不全が重症化し、肝移植が必要になる場合があります。肝機能障害を伴う DRESS の場合、最も一般的な病原性薬剤クラスは抗生物質です。系統的レビューでは、DRES 関連腎後遺症の患者 71 人 (成人 67 人、小児 4 人) を分析しました。ほとんどの患者は同時に肝障害を起こしますが、5 人に 1 人の患者は腎障害のみを呈します。DRESS 患者の腎障害に関連する最も一般的な薬剤は抗生物質で、バンコマイシンが腎障害の 13 % を引き起こし、アロプリノールと抗けいれん薬が続きます。急性腎障害は、血清クレアチニン値の上昇または糸球体濾過率の低下を特徴とし、一部の症例ではタンパク尿、乏尿、血尿、またはこれら3つすべてを伴う。さらに、単独の血尿またはタンパク尿のみ、あるいは尿が出ないこともある。罹患患者の30％（71人中21人）は腎代替療法を受け、多くの患者が腎機能を回復したが、長期的な後遺症の有無は不明である。息切れ、乾いた咳、またはその両方を特徴とする肺障害は、DRESS患者の32％で報告された。画像検査で最もよくみられた肺異常は、間質浸潤、急性呼吸窮迫症候群、胸水などであった。合併症には、急性間質性肺炎、リンパ性間質性肺炎、胸膜炎などがある。肺DRESSは肺炎と誤診されることが多いため、診断には細心の注意が必要です。肺病変を伴う症例のほぼすべてに、他の固形臓器の機能不全が伴います。別のシステマティックレビューでは、DRESS患者の最大21%に心筋炎が認められました。心筋炎は、DRESSの他の症状が治まってから数ヶ月後まで遅れて発症する場合があり、場合によっては持続することもあります。心筋炎の種類は、急性好酸球性心筋炎（短期間の免疫抑制療法で寛解）から急性壊死性好酸球性心筋炎（死亡率が50%を超え、生存期間の中央値はわずか3～4日）まで多岐にわたります。心筋炎の患者は、呼吸困難、胸痛、頻脈、低血圧を呈することが多く、心筋酵素値の上昇、心電図変化、心エコー図上の異常（心嚢液貯留、収縮機能不全、心室中隔肥大、両室不全など）を伴います。心臓磁気共鳴画像法（MRI）では子宮内膜病変が明らかになることがあります。しかし、確定診断には通常、子宮内膜生検が必要です。DRESS症候群（DRESS症候群）では、肺および心筋への病変は比較的まれであり、ミノサイクリンが最も一般的な誘発薬剤の一つです。

欧州RegiSCARスコアリングシステムは検証済みであり、DRESSの診断に広く使用されています（表2）。このスコアリングシステムは、7つの特徴に基づいています。38.5℃を超える深部体温、少なくとも2箇所のリンパ節腫大、好酸球増多、異型リンパ球増多、発疹（体表面積の50%以上を覆う、特徴的な形態学的所見、または薬剤過敏症に一致する組織学的所見）、皮膚外臓器への浸潤、そして寛解の長期化（15日以上）です。
スコアの範囲は-4から9で、診断の確実性は4段階に分けられます。スコアが2未満は無疾患、2から3は疾患の可能性、4から5は疾患の可能性が非常に高い、5を超えるとDRESSと診断されます。RegiSCARスコアは、患者が疾患の早期段階ですべての診断基準を完全に満たしていない、またはスコアに関連する完全な評価を受けていない可能性があるため、可能性のある症例の遡及的検証に特に有用です。

DRESS は、SJS および関連疾患、中毒性表皮壊死融解症 (TEN)、急性汎発性剥脱性膿痂疹 (AGEP) などの他の重篤な皮膚副作用と鑑別する必要があります (図 1B)。 DRESS の潜伏期間は、通常、他の重篤な皮膚副作用よりも長くなります。 SJS および TEN は急速に発症し、通常 3 ～ 4 週間以内に自然に治りますが、DRESS の症状はより持続する傾向があります。 DRESS 患者の粘膜病変は SJS または TEN と鑑別する必要がある場合がありますが、DRESS の口腔粘膜病変は通常は軽度で出血も少ないです。 DRESS の特徴である顕著な皮膚浮腫は緊張性二次水疱およびびらんにつながる可能性がありますが、SJS および TEN は側方張力を伴う全層表皮剥離を特徴とし、ニコルスキー徴候が陽性となることが多いです。一方、AGEPは通常、薬剤曝露後数時間から数日で発症し、1～2週間以内に急速に消失します。AGEPの発疹は湾曲しており、毛包に限局しない全身性の膿疱で構成されており、DRESSの特徴とは多少異なります。
前向き研究では、DRESS試験を受けた患者の6.8%がSJS、TEN、またはAGEPの両方の特徴を有し、そのうち2.5%は重篤な皮膚副作用が重複していると考えられました。RegiSCAR検証基準を用いることで、これらの症状を正確に特定することが可能となります。
さらに、一般的な麻疹様薬疹は、薬剤曝露後1～2週間以内に現れることが多いですが（再曝露の場合はより早く現れます）、DRESSとは異なり、これらの発疹は通常、トランスアミナーゼ値の上昇、好酸球増多、または症状からの回復期間の延長を伴いません。DRESSは、血球貪食性リンパ組織球症、血管性免疫芽球性T細胞リンパ腫、急性移植片対宿主病など、他の疾患領域との鑑別も必要です。

DRESS治療に関する専門家のコンセンサスやガイドラインは策定されておらず、既存の治療推奨は観察データと専門家の意見に基づいています。治療指針となる比較研究も不足しているため、治療アプローチは統一されていません。
明らかな病気の原因となる薬物治療
DRESSにおける最初の、そして最も重要なステップは、最も原因となる可能性の高い薬剤を特定し、投与を中止することです。患者ごとに詳細な服薬記録を作成することが、このプロセスに役立つ可能性があります。薬剤記録を作成することで、臨床医は疾患を引き起こす可能性のあるすべての薬剤を体系的に記録し、薬剤曝露と発疹、好酸球増多、および臓器障害との間の時間的関係を分析することができます。この情報を使用することで、医師はDRESSを引き起こす可能性が最も高い薬剤をスクリーニングし、その薬剤の使用を適時に中止することができます。さらに、臨床医は、他の重篤な皮膚副作用における薬剤因果関係を判断するために用いられるアルゴリズムを参照することもできます。

薬物療法 – グルココルチコイド
全身性グルココルチコイドは、DRESS の寛解導入および再発治療の主な手段です。通常の開始用量は 0.5～1 mg/日/kg（プレドニゾン換算）ですが、DRESS に対するコルチコステロイドの有効性を評価する臨床試験や、異なる用量および治療レジメンに関する研究は不足しています。発疹の軽減、好酸球減少症、臓器機能の回復など、明らかな臨床的改善が見られるまで、グルココルチコイドの用量を恣意的に減らすべきではありません。再発のリスクを減らすため、グルココルチコイドの用量を 6～12 週間かけて徐々に減らすことが推奨されます。標準用量で効果がない場合、250 mg/日（または相当量）を 3 日間投与する「ショック」グルココルチコイド療法を検討し、その後徐々に減らしていきます。
軽度のDRESS患者には、効果の高い局所コルチコステロイドが有効な治療選択肢となる可能性があります。例えば、Uharaらは、10名のDRESS患者が全身性グルココルチコイド投与なしで回復したと報告しています。しかし、どの患者が全身治療を安全に回避できるかは明らかではないため、局所療法の広範な使用は代替療法として推奨されません。

グルココルチコイド療法と標的療法を避ける
DRESS患者、特に高用量コルチコステロイドの使用による合併症（感染症など）のリスクが高い患者では、コルチコステロイド回避療法が考慮される場合があります。静注免疫グロブリン（IVIG）が一部の症例で有効であるという報告はあるものの、オープン試験では、この療法は副作用、特に血栓塞栓症のリスクが高いことが示されており、多くの患者が最終的に全身性グルココルチコイド療法に切り替えることになります。IVIGの潜在的な有効性は、ウイルス感染またはウイルスの再活性化を阻害するのに役立つ抗体クリアランス効果に関連している可能性があります。ただし、IVIGは高用量であるため、うっ血性心不全、腎不全、または肝不全の患者には適さない可能性があります。
その他の治療選択肢としては、ミコフェノール酸、シクロスポリン、シクロホスファミドなどがあります。シクロスポリンはT細胞の活性化を阻害することで、インターロイキン-5などのサイトカインの遺伝子転写を阻害し、好酸球動員と薬剤特異的T細胞の活性化を抑制します。シクロスポリンを投与された患者5名と全身性グルココルチコイドを投与された患者21名を対象とした研究では、シクロスポリンの使用は疾患進行率の低下、臨床検査値および臨床検査値の改善、入院期間の短縮と関連していることが示されました。しかしながら、シクロスポリンは現時点ではDRESSの第一選択薬とは考えられていません。アザチオプリンとミコフェノール酸は、導入療法ではなく、主に維持療法に使用されます。
DRESSの治療にはモノクローナル抗体が使用されています。これらには、インターロイキン-5とその受容体軸を阻害するメポリズマブ、ラリズマブ、ベナズマブ、ヤヌスキナーゼ阻害剤（トファシチニブなど）、抗CD20モノクローナル抗体（リツキシマブなど）が含まれます。これらの治療法の中で、抗インターロイキン-5薬は、よりアクセスしやすく、効果的で安全な導入療法と考えられています。有効性のメカニズムは、通常、薬剤特異的T細胞によって誘導されるDRESSにおけるインターロイキン-5レベルの早期上昇に関連している可能性があります。インターロイキン-5は好酸球の主な制御因子であり、好酸球の増殖、分化、動員、活性化、および生存に関与しています。抗インターロイキン-5薬は、全身性グルココルチコイドの使用後も好酸球増多症または臓器機能障害が残る患者の治療によく使用されます。

治療期間
DRESSの治療は高度に個別化されており、疾患の進行と治療反応に応じて動的に調整される必要があります。DRESSの患者は通常入院を必要とし、そのうち約4分の1の症例は集中治療を必要とします。入院中は、患者の症状を毎日評価し、包括的な身体検査を実施し、臓器障害と好酸球の変化を評価するために臨床検査値を定期的にモニタリングします。
退院後も、病状の変化をモニタリングし、治療計画を適時に調整するために、毎週のフォローアップ評価が必要です。再発は、グルココルチコイドの減量中または寛解後に自然に発生する可能性があり、単一の症状または局所臓器病変として現れる場合もあるため、患者は長期的かつ包括的にモニタリングする必要があります。