非小細胞肺がん（NSCLC）は肺がん全体の約80～85%を占め、早期NSCLCの根治的治療には外科的切除が最も効果的な手段です。しかし、術中化学療法による再発率の減少はわずか15%、5年生存率の改善はわずか5%にとどまっており、臨床的に大きなニーズが未だ満たされていません。
近年、NSCLC の周術期免疫療法は新たな研究のホットスポットとなっており、多数の第 3 相ランダム化比較試験の結果から周術期免疫療法の重要な位置づけが確立されています。
手術可能な早期非小細胞肺癌（NSCLC）患者に対する免疫療法は近年大きな進歩を遂げており、この治療戦略は患者の生存期間を延長するだけでなく、生活の質を向上させ、従来の手術を効果的に補完するものである。
免疫療法を実施する時期に応じて、手術可能な早期段階の NSCLC の治療における免疫療法には主に 3 つのパターンがあります。
1. 術前免疫療法単独：腫瘍のサイズを縮小し、再発リスクを低減するために、手術前に免疫療法を実施します。CheckMate 816試験[1]では、化学療法と併用した免疫療法は、化学療法単独と比較して、術前補助療法期における無イベント生存率（EFS）を有意に改善することが示されました。さらに、術前免疫療法は再発率を低減するだけでなく、病理学的完全奏効率（pCR）も向上させ、術後再発の可能性を低減します。
2. 周術期免疫療法（術前＋術後）: このモードでは、免疫療法を手術の前後に投与して抗腫瘍効果を最大限に高め、手術後のわずかな残存病変をさらに除去します。この治療モデルの主な目標は、術前（ネオアジュバント）と術後（アジュバント）の段階で免疫療法を組み合わせることで、腫瘍患者の長期生存率と治癒率を改善することです。Keykeynote 671はこのモデルの代表例です[2]。肯定的なEFSとOSエンドポイントを持つ唯一のランダム化比較試験（RCT）として、周術期切除可能なステージⅡ、ⅢA、ⅢB（N2）NSCLC患者におけるパリズマブと化学療法の併用の有効性を評価しました。化学療法単独と比較して、化学療法とペムブロリズマブの併用によりEFS中央値が2.5年延長し、病気の進行、再発、または死亡のリスクが41％減少しました。 KEYNOTE-671は、切除可能なNSCLCにおける全生存率（OS）のメリットを実証した最初の免疫療法研究でもあり、死亡リスクが28％減少しました（HR、0.72）。これは、手術可能な早期NSCLCに対する術前および術後免疫療法のマイルストーンです。
3. 術後免疫療法単独：このモードでは、患者は術前に薬物治療を受けず、術後に残存腫瘍の再発を予防するために免疫薬を使用するため、再発リスクの高い患者に適しています。IMpower010試験では、完全切除されたIB期からIIIA期（AJCC第7版）のNSCLC患者を対象に、術後補助療法としてのアチリズマブの有効性を最適な支持療法と比較評価しました[3]。その結果、アチリズマブによる補助療法は、PD-L1陽性のステージIIからIIIAの患者において無病生存期間（DFS）を有意に延長しました。さらに、KEYNOTE-091/PEARLS試験では、完全切除されたIB期からIIIA期のNSCLC患者における補助療法としてのペムブロリズマブの効果を評価しました[4]。パボリズマブは全体集団において有意にDFSを延長し（HR 0.76）、DFS中央値はパボリズマブ群で53.6ヶ月、プラセボ群で42ヶ月でした。PD-L1腫瘍割合スコア（TPS）が50%以上の患者サブグループでは、パボリズマブ群でDFSが延長したものの、サンプルサイズが比較的小さかったため、両群間の差は統計的に有意ではなく、確認にはより長期の追跡調査が必要でした。
免疫療法が他の薬剤や治療法と併用されるかどうか、およびその併用モードに応じて、術前免疫療法と補助免疫療法のプログラムは、次の 3 つの主なモードに分けられます。
1. 単剤免疫療法：このタイプの治療には、LCMC3 [5]、IMpower010 [3]、KEYNOTE-091/PEARLS [4]、BR.31 [6]、ANVIL [7]などの研究が含まれ、（新しい）補助療法として単剤免疫療法薬を使用することが特徴です。
2. 免疫療法と化学療法の併用：このような研究としては、KEYNOTE-671 [2]、CheckMate 77T [8]、AEGEAN [9]、RATIONALE-315 [10]、Neotorch [11]、IMpower030 [12]などが挙げられます。これらの研究では、周術期における免疫療法と化学療法の併用効果を検討しました。
3. 免疫療法と他の治療法の併用：（1）他の免疫薬との併用：例えば、細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4（CTLA-4）はNEOSTAR試験[13]で、リンパ球活性化遺伝子3（LAG-3）抗体はNEO-Predict-Lung試験[14]で、T細胞免疫グロブリンとITIM構造はSKYSCRAPER 15試験で組み合わせられました。TIGIT抗体併用[15]などの研究では、免疫薬の併用により抗腫瘍効果が向上しました。（2）放射線療法との併用：例えば、デュバリウムブと定位放射線治療（SBRT）の併用は、早期NSCLCの治療効果を高めるように設計されています[16]。（3）抗血管新生薬との併用：例えば、EAST ENERGY試験[17]では、ラムマブと免疫療法の併用による相乗効果が検討されました。複数の免疫療法モードの探究により、周術期における免疫療法の適用メカニズムは未だ十分に解明されていないことが明らかになっています。免疫療法単独は周術期治療において良好な結果を示していますが、化学療法、放射線療法、血管新生阻害療法、そしてCTLA-4、LAG-3、TIGITなどの他の免疫チェックポイント阻害剤と併用することで、免疫療法の有効性をさらに高めることができると研究者らは期待しています。
手術可能な早期NSCLCに対する最適な免疫療法モードについては依然として結論が出ておらず、特に、術前免疫療法単独と比較した術中免疫療法の有効性、および追加の補助免疫療法が有意な追加効果をもたらすかどうかについては、直接的な比較試験結果がまだ不足しています。
Fordeらは、探索的傾向スコア加重解析を用いてランダム化比較試験の効果をシミュレートし、異なる研究対象集団におけるベースラインの人口統計学的特性と疾患特性を調整することで、これらの因子による交絡効果を低減し、CheckMate 816試験[1]とCheckMate 77T試験[8]の結果をより類似したものにした。追跡期間の中央値はそれぞれ29.5ヶ月（CheckMate 816試験）と33.3ヶ月（CheckMate 77T試験）であり、EFSやその他の主要な有効性指標を観察するのに十分な追跡期間が確保された。
加重解析では、EFSのHRは0.61（95%信頼区間0.39～0.97）であり、術前ナブリウムマブ併用化学療法群（CheckMate 77Tモード）と比較して、術前ナブリウムマブ併用化学療法群では再発または死亡のリスクが39%低いことが示唆された。術前ネブリウズマブ＋化学療法群は、ベースライン段階で全患者において中程度のベネフィットを示し、腫瘍PD-L1発現が1%未満の患者ではその効果がより顕著であった（再発または死亡のリスクが49%低下）。さらに、pCRを達成できなかった患者では、術前ナブリウムマブ併用化学療法群と比較して、術前ナブリウムマブ併用化学療法群の方がEFSのベネフィットが大きく（再発または死亡のリスクが35%低下）、術前ナブリウムマブ併用化学療法群よりも優れていた。これらの結果は、特に初期治療後にPD-L1発現が低く腫瘍が残存している患者においては、周術期免疫療法モデルが単独の術前免疫療法モデルよりも有益であることを示唆している。
しかしながら、メタアナリシスなどの間接的な比較では、術前免疫療法と周術期免疫療法の生存率に有意差は認められなかった[18]。個々の患者データに基づくメタアナリシスでは、手術可能な早期NSCLC患者において、pCR群と非PCR群の両方において、周術期免疫療法と術前免疫療法はEFSに関して同様の結果を示したことが示された[19]。さらに、特にpCR達成後の術後免疫療法の貢献度については、臨床において依然として議論の的となっている。
最近、米国食品医薬品局（FDA）の腫瘍医薬品諮問委員会はこの問題について議論し、補助免疫療法の具体的な役割はまだ不明確であることを強調した [20]。議論された点は、(1)治療の各段階の効果を区別することが困難である：周術期プログラムは術前補助療法と術後補助療法の2つの段階で構成されるため、各段階が全体的な効果に個別に寄与しているかどうかを判断することが難しく、どちらの段階がより重要であるか、または両方の段階を同時に実施する必要があるかを判断することが困難である、(2)過剰治療の可能性：免疫療法が両方の治療段階に関与すると、患者が過剰治療を受け、副作用のリスクが増加する可能性がある、(3)治療負担の増大：補助治療段階での追加治療は、全体的な有効性への寄与が不確実な場合、特に患者の治療負担を増大させる可能性がある、ということである。上記の議論を受けて、明確な結論を導くためには、今後さらに検証するために、より厳密に設計されたランダム化比較試験が必要である。
投稿日時: 2024年12月7日