キメラ抗原受容体（CAR-T細胞）療法は、再発性または難治性の造血器悪性腫瘍に対する重要な治療法となっています。現在、米国では6つの自己CAR-T細胞製剤が承認されており、中国では4つのCAR-T細胞製剤が承認されています。さらに、様々な自己および他家CAR-T細胞製剤が開発中です。これらの次世代製品を有する製薬企業は、固形腫瘍を標的としながら、造血器悪性腫瘍に対する既存治療の有効性と安全性の向上に取り組んでいます。CAR-T細胞は、自己免疫疾患などの非悪性疾患の治療にも開発されています。
CAR-T細胞療法のコストは高額です（現在、米国におけるCAR-T/CAR-T細胞のコストは37万～53万米ドル、中国における最も安価なCAR-T細胞療法は1台あたり99万9000元です）。さらに、重篤な毒性反応（特にグレード3/4の免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ICANS）およびサイトカイン放出症候群（CRS））の発生率が高いことが、低・中所得者層がCAR-T細胞療法を受ける上で大きな障害となっています。
最近、インド工科大学ムンバイ校とムンバイ・タタ記念病院が協力して新たなヒト化CD19 CAR T製品（NexCAR19）を開発しました。その効能は既存の製品と同様ですが、安全性が優れており、最も重要なのはコストが米国の同様の製品のわずか10分の1であることです。
米国食品医薬品局（FDA）が承認した6つのCAR-T療法のうち4つと同様に、NexCAR19もCD19を標的としています。しかし、米国で市販されている製品では、CAR末端の抗体断片は通常マウス由来であり、免疫系が異物と認識して最終的に排除するため、持続性は限定的です。NexCAR19は、マウス抗体の末端にヒトタンパク質を付加します。
実験室研究では、「ヒト化」CARの抗腫瘍活性はマウス由来CARと同等であるものの、誘導性サイトカイン産生は低いことが示されています。その結果、CAR-T療法を受けた患者は重度のCRSを発症するリスクが低下し、安全性が向上します。
コストを抑えるため、NexCAR19の研究チームは、高所得国よりも労働コストが安いインドで製品の開発、テスト、製造をすべて行いました。
CARをT細胞に導入するには、通常レンチウイルスが用いられますが、レンチウイルスは高価です。米国では、50人規模の試験に必要なレンチウイルスベクターを購入すると、80万ドルかかる可能性があります。NexCAR19開発会社の科学者たちは、遺伝子送達ベクターを自ら開発することで、コストを大幅に削減しました。さらに、インドの研究チームは、高価な自動機械を使わずに、遺伝子組換え細胞を大量生産するより安価な方法を発見しました。NexCAR19の現在の価格は1ユニットあたり約4万8000ドルで、これは米国の同等品の10分の1です。NexCAR19を開発した会社の代表者によると、製品のコストは今後さらに低下すると予想されています。
最後に、この治療法は FDA 承認の他の製品に比べて安全性が向上しているため、ほとんどの患者は治療を受けた後に集中治療室で回復する必要がなく、患者のコストがさらに削減されます。
ムンバイのタタ記念センターの腫瘍内科医、ハスムク・ジェイン氏は、米国血液学会（ASH）2023年年次総会で、NexCAR19の第1相および第2相試験の複合データ分析を報告した。
第1相試験（n=10）は、再発性／難治性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（r/r DLBCL）、形質転換性濾胞性リンパ腫（tFL）、および原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）患者を対象に、1×107～5×109のCAR T細胞投与量の安全性を検証するために設計された単施設試験でした。第2相試験（n=50）は、15歳以上のr/r B細胞悪性腫瘍（侵襲性および潜伏性B細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病を含む）患者を対象とした単群多施設共同試験でした。患者はフルダラビンとシクロホスファミドの併用投与の2日後にNexCAR19を投与されました。目標投与量はCAR T細胞5×107/kg以上でした。主要評価項目は客観的奏効率（ORR）であり、副次評価項目には奏効期間、有害事象、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）が含まれました。
合計47人の患者がNexCAR19による治療を受け、そのうち43人が目標用量を投与されました。合計33/43人（78%）の患者が注入後28日目の評価を完了しました。ORRは70%（23/33人）で、そのうち58%（19/33人）が完全奏効（CR）を達成しました。リンパ腫コホートでは、ORRは71%（17/24人）、CRは54%（13/24人）でした。白血病コホートでは、CR率は66%（6/9人、MRD陰性5例）でした。評価可能患者の追跡期間の中央値は57日（21～453日）でした。3ヶ月および12ヶ月の追跡調査では、9人の患者全員と4分の3の患者が寛解を維持しました。
治療関連死亡はなかった。患者にはいかなるレベルの ICANS も認められなかった。33 例中 22 例 (66%) に CRS が発現し、そのうち 61% がグレード 1/2、6% がグレード 3/4 であった。注目すべきことに、リンパ腫コホートではグレード 3 を超える CRS は認められなかった。グレード 3/4 の血球減少症は全例に認められた。好中球減少症の持続期間の中央値は 7 日であった。28 日目に、グレード 3/4 の好中球減少症は 33 例中 11 例 (33%) に認められ、グレード 3/4 の血小板減少症は 33 例中 7 例 (21%) に認められた。集中治療室への入院が必要だったのは 1 例 (3%) のみで、2 例 (6%) が昇圧剤によるサポートを必要とし、18 例 (55%) がトルマブを投与され入院期間の中央値は8日間（7～19日間）でした。
この包括的なデータ解析により、NexCAR19はr/r B細胞悪性腫瘍において良好な有効性と安全性プロファイルを有することが示されました。ICANS（慢性副腎皮質刺激ホルモン症候群）を呈さず、血球減少症の持続期間が短く、グレード3/4のCRSの発現率が低いことから、最も安全なCD19 CAR-T細胞療法製品の1つとなっています。この薬剤は、様々な疾患におけるCAR-T細胞療法の利便性向上に貢献します。
ASH 2023では、別の著者が第1/2相試験における医療資源の利用とNexCAR19治療に関連する費用について報告しました。地域分散生産モデルにおいて、年間300人の患者を対象とするNexCAR19の推定生産コストは、患者1人あたり約15,000ドルです。大学病院では、患者1人あたりの臨床管理（最終フォローアップまで）の平均費用は約4,400ドル（リンパ腫で約4,000ドル、B-ALLで約5,565ドル）です。これらの費用のうち、入院費用は約14%に過ぎません。
投稿日時: 2024年4月7日