不眠症は最も一般的な睡眠障害であり、週3日以上発生し、3ヶ月以上持続し、睡眠機会の不足が原因ではない睡眠障害と定義されます。成人の約10%が不眠症の基準を満たし、さらに15%から20%が時折不眠症の症状を訴えています。長期にわたる不眠症患者は、重度のうつ病、高血圧、アルツハイマー病、そして労働能力の低下を発症するリスクが高くなります。
臨床上の問題
不眠症の特徴は、睡眠の質や睡眠時間が不十分であることに加え、入眠困難や睡眠維持困難、そして重度の精神的苦痛や日中の機能障害を伴うことです。不眠症は、睡眠機会の不足が原因ではなく、週に3日以上、3ヶ月以上続く睡眠障害です。不眠症は、他の身体疾患（痛みなど）、精神疾患（うつ病など）、その他の睡眠障害（むずむず脚症候群や睡眠時無呼吸症候群など）と同時に発症することがよくあります。
不眠症は一般人口に最も多くみられる睡眠障害であり、一次医療機関を受診した際に最も多く挙げられる疾患の一つですが、未だに治療が進んでいないケースが多く見られます。成人の約10%が不眠症の基準を満たし、さらに15～20%の成人が時折不眠症の症状を訴えています。不眠症は女性や心身に問題を抱える人に多く見られ、中年期以降、更年期前後、閉経前後に発症率が上昇します。不眠症の病態生理学的メカニズムについては未だ解明されていない部分が多くありますが、心理的および生理的な過剰刺激が不眠症の中核を成すと考えられています。
不眠症は状況によって、あるいは時折起こる場合もありますが、患者の50%以上が持続的な不眠症を経験しています。最初の不眠症は、ストレスの多い生活環境、健康上の問題、不規則な勤務スケジュール、または複数のタイムゾーン（時差）をまたぐ旅行などが原因で起こるのが一般的です。ほとんどの人は、誘因となる出来事に適応することで通常の睡眠状態に戻りますが、不眠症になりやすい人は慢性的な不眠症に悩まされることがあります。心理的、行動的、または身体的要因は、しばしば長期的な睡眠障害につながります。長期の不眠症は、うつ病、高血圧、アルツハイマー病、そして労働能力の低下のリスク増加を伴います。
不眠症の評価と診断は、病歴の詳細な問診、症状、病状の経過、併存疾患、その他の誘因の記録に基づいています。24時間睡眠覚醒行動記録は、より多くの行動的および環境的介入目標を特定することができます。患者が報告する評価ツールと睡眠日誌は、不眠症の症状の性質と重症度に関する貴重な情報を提供し、他の睡眠障害のスクリーニングに役立ち、治療の進捗状況をモニタリングすることができます。
戦略と証拠
不眠症の現在の治療法には、処方薬と市販薬、心理療法と行動療法（不眠症に対する認知行動療法（CBT-I）とも呼ばれる）、補助療法と代替療法などがあります。患者は通常、まず市販薬を使用し、その後医師の診察を受けて処方薬を使用するという流れで治療を進めます。CBT-I治療を受ける患者は少なく、その理由の一つとして、十分な訓練を受けたセラピストの不足が挙げられます。
CBTI-I
CBT-Iには、過度の不安や睡眠に関する否定的な信念など、不眠症につながる行動パターンや心理的要因を変えることを目的とした一連の戦略が含まれています。CBT-Iの中核となるのは、行動および睡眠スケジュール戦略（睡眠制限と刺激制御）、リラクゼーション法、不眠症に関する否定的な信念や過度の不安を変えることを目的とした心理的・認知的介入（またはその両方）、そして睡眠衛生教育です。アクセプタンス・アンド・コミットメント・セラピー（ACP）やマインドフルネス・ベースド・セラピー（MBT）といった他の心理的介入法も不眠症の治療に用いられてきましたが、その有効性を裏付けるデータは限られており、効果を得るには比較的長期間の継続が必要です。CBT-Iは睡眠に焦点を当てた問題解決型の処方療法です。通常、心理療法士などのメンタルヘルスセラピストが4～8回のコンサルテーションを行います。CBT-Iの実施方法は様々で、短時間形式やグループ形式、他の医療専門家（現役の看護師など）の参加、遠隔医療やデジタルプラットフォームの活用などがあります。
現在、CBT-Iは複数の専門機関の臨床ガイドラインにおいて第一選択療法として推奨されています。臨床試験とメタアナリシスでは、CBT-Iが患者報告アウトカムを大幅に改善できることが示されています。これらの試験のメタアナリシスでは、CBT-Iが不眠症の症状の重症度、入眠時間、睡眠後の覚醒時間を改善することが確認されました。日中の症状（疲労感や気分など）や生活の質の改善は比較的小さく、これは不眠症専用に開発されたものではない一般的な指標を使用していることが一因です。全体として、約60%～70%の患者に臨床反応が見られ、不眠症重症度指数（ISI）が7ポイント減少します。ISIは0～28ポイントの範囲で、スコアが高いほど不眠症が重度であることを示します。治療開始から6～8週間後、不眠症患者の約50％が寛解（ISI合計スコア8未満）を経験し、患者の40％～45％は12か月間継続的な寛解を達成します。
過去10年間で、デジタルCBT-I（eCBT-I）の人気が高まり、最終的にはCBT-Iの需要とアクセス性の間にある大きなギャップを縮める可能性があります。eCBT-Iは、不眠症の重症度、睡眠効率、主観的な睡眠の質、睡眠後の覚醒時間、睡眠時間、総睡眠時間、夜間覚醒回数など、いくつかの睡眠アウトカムにプラスの影響を与えます。これらの効果は対面式CBT-I試験で観察されたものと同様であり、追跡調査後4～48週間維持されます。
うつ病や慢性疼痛などの併存疾患を治療することで不眠症の症状を緩和することはできますが、一般的に不眠症の問題を完全に解決することはできません。逆に、不眠症の治療は併存疾患を持つ患者の睡眠を改善することはできますが、併存疾患自体への効果は一定ではありません。例えば、不眠症の治療はうつ病の症状を緩和し、うつ病の発症率や再発率を低下させますが、慢性疼痛にはほとんど効果がありません。
段階的治療アプローチは、従来の心理療法および行動療法に必要なリソースが不足しているという問題に対処するのに役立つ可能性があります。一つのアプローチとして、第一段階では教育、モニタリング、セルフヘルプ法を用い、第二段階ではデジタルまたは集団心理行動療法、第三段階では個別心理行動療法を用い、各段階で短期的な補助として薬物療法を行うことが提案されています。
薬物治療
過去20年間、米国における睡眠薬の処方パターンは大きく変化しました。ベンゾジアゼピン受容体作動薬の処方量は減少を続ける一方で、トラゾドンの処方量は増加を続けています。ただし、米国食品医薬品局（FDA）はトラゾドンの適応症として不眠症を挙げていません。さらに、食欲抑制受容体拮抗薬が2014年に発売され、広く使用されています。
主要アウトカムに対する新規薬剤（投薬期間4週間未満）の効果サイズは、不眠症重症度指数、ピッツバーグ睡眠質指数、リーズ睡眠質問票、睡眠日記などの患者評価尺度によって定義されます。効果サイズが0.2の場合は小さい、0.5の場合は中等度、0.8の場合は大きいと判断されます。
ビアズ基準（65歳以上の患者には比較的不適切と考えられる薬剤のリスト）では、この薬剤の使用を避けることを推奨しています。
この薬は、不眠症の治療薬としてFDAの承認を受けていません。表に記載されているすべての薬剤は、米国FDAによって妊娠クラスCに分類されていますが、以下の薬剤は除きます：トリアゾラムとテマゼパム（クラスX）、クロナゼパム（クラスD）、ジフェンヒドラミンとドセタミン（クラスB）。
1. ベンゾジアゼピン受容体作動薬系睡眠薬
ベンゾジアゼピン受容体作動薬には、ベンゾジアゼピン系薬剤と非ベンゾジアゼピン系薬剤（Zクラス薬剤とも呼ばれる）が含まれます。臨床試験とメタアナリシスでは、ベンゾジアゼピン受容体作動薬が睡眠時間を効果的に短縮し、睡眠後の覚醒を減らし、総睡眠時間をわずかに延長することが示されています（表4）。患者の報告によると、ベンゾジアゼピン受容体作動薬の副作用には、順行性健忘（<5％）、翌日の鎮静（5％〜10％）、睡眠中の空想、食事、運転などの複雑な行動（3％〜5％）などがあります。最後の副作用は、ゾルピデム、ザレプロン、エスシタロプラムの黒枠警告によるものです。患者の20％〜50％は、毎晩薬を服用した後に薬物耐性と生理的依存を経験し、反跳性不眠症と離脱症候群として現れます。
2. 鎮静作用のある複素環式薬剤
鎮静性抗うつ薬には、アミトリプチリン、デメチルアミン、ドキセピンなどの三環系抗うつ薬、およびオランザピン、トラゾドンなどの複素環系抗うつ薬があり、不眠症の治療によく処方されます。米国 FDA では、不眠症の治療薬としてドキセピン (1 日 3 ～ 6 mg、夜間服用) のみが承認されています。現在のエビデンスでは、鎮静性抗うつ薬は睡眠の質と睡眠効率を全体的に改善し、総睡眠時間を延ばすことができますが、睡眠時間にはさほど影響がないことが示唆されています。米国 FDA はこれらの薬の適応症として不眠症を挙げていませんが、低用量では副作用が軽度であり、臨床経験でその有効性が示されているため、臨床医や患者はこれらの薬を好む傾向があります。副作用には、鎮静、口渇、心臓伝導遅延、低血圧、高血圧などがあります。
3. 食欲受容体拮抗薬
外側視床下部のオレキシンを含むニューロンは、脳幹と視床下部にある覚醒を促進する核を刺激し、腹側外側視索前野と内側内側視索前野にある睡眠を促進する核を抑制します。一方、食欲抑制薬は神経伝導を阻害し、覚醒を抑制し、睡眠を促進します。3種類のオレキシン受容体拮抗薬（スコレキサント、レンボルキサント、ダリドレキシント）が不眠症治療薬として米国FDAの承認を受けています。臨床試験では、入眠と睡眠維持における有効性が裏付けられています。副作用には、鎮静、疲労、異常な夢などがあります。内因性食欲ホルモンの欠乏は脱力発作を伴うナルコレプシーを引き起こす可能性があるため、食欲ホルモン拮抗薬はそのような患者には禁忌です。
4. メラトニンおよびメラトニン受容体作動薬
メラトニンは、夜間の暗い状況下で松果体から分泌されるホルモンです。外因性メラトニンは、生理的濃度を超える血中濃度に達する可能性があり、その持続時間は具体的な投与量と製剤によって異なります。不眠症治療におけるメラトニンの適切な投与量は未だ特定されていません。成人を対象とした対照試験では、メラトニンは入眠にわずかな影響を与え、睡眠中の覚醒時間と総睡眠時間にはほとんど影響を与えないことが示されています。メラトニンMT1およびMT2受容体に結合する薬剤は、難治性不眠症（ラメルテオン）および概日睡眠覚醒障害（タシメルテオン）の治療薬として承認されています。メラトニンと同様に、これらの薬剤は入眠後の覚醒時間や総睡眠時間にはほとんど影響を与えません。最も一般的な副作用は、眠気と疲労です。
5. その他の薬物
市販薬（ジフェンヒドラミン、ドセタミン）および処方薬（ヒドロキシジン）に含まれる抗ヒスタミン薬は、不眠症治療薬として最も広く使用されています。その有効性を裏付けるデータは乏しいものの、入手しやすさと患者にとっての安全性の高さが、ベンゾジアゼピン受容体作動薬と比較して人気が高い理由と考えられます。鎮静性抗ヒスタミン薬は、過度の鎮静作用、抗コリン作用の副作用を引き起こし、認知症のリスクを高める可能性があります。ガバペンチンとプレガバリンは慢性疼痛の治療に広く使用され、むずむず脚症候群の第一選択薬でもあります。これらの薬は鎮静作用があり、徐波睡眠を増加させ、特に疼痛を伴う不眠症の治療に（適応を超えて）使用されます。疲労、眠気、めまい、運動失調が最も一般的な副作用です。
催眠薬の選択
薬物療法を選択する場合、ほとんどの臨床状況において、短時間作用型ベンゾジアゼピン受容体作動薬、オレキシン拮抗薬、または低用量複素環式薬物が妥当な第一選択薬となります。ベンゾジアゼピン受容体作動薬は、入眠症状のある不眠症患者、若年成人患者、および短期的な薬物療法が必要となる可能性のある患者（急性または周期的なストレス要因による不眠症など）に対して好ましい治療法となる場合があります。睡眠維持または早朝覚醒に関連する症状のある患者、高齢者、物質使用障害または睡眠時無呼吸症候群の患者を治療する場合、低用量複素環式薬物または食欲抑制薬が第一選択薬となる場合があります。
ビアーズ基準によると、65歳以上の患者に比較的適さない薬剤のリストには、ベンゾジアゼピン受容体作動薬と複素環式薬剤が含まれますが、ドキセピン、トラゾドン、オレキシン拮抗薬は含まれません。初期の投薬では通常、2～4週間、毎晩薬を服用し、その後、効果と副作用を再評価します。長期投薬が必要な場合は、間欠投薬（週2～4回）を推奨します。患者には、就寝の15～30分前に薬を服用するよう指導する必要があります。長期投薬後、特にベンゾジアゼピン受容体作動薬を使用している場合、一部の患者は薬物依存症を発症する可能性があります。長期使用後は、計画的な減量（週25%減量など）により、睡眠薬の減量または中止に役立ちます。
併用療法と単独療法の選択
既存のいくつかの直接比較研究では、短期（4～8週間）ではCBT-Iと睡眠薬（主にZクラスの薬物）は睡眠持続の改善に同等の効果を示すものの、薬物療法はCBT-Iと比較して総睡眠時間を大幅に延長できることが示されています。CBT-I単独と比較して、併用療法は睡眠の改善が早くなりますが、この利点は治療開始4週目または5週目には徐々に減少します。さらに、薬物療法や併用療法と比較して、CBT-I単独は睡眠の改善をより持続的に行うことができます。睡眠薬の服用に代わるより簡便な代替方法があれば、行動療法への患者のコンプライアンスが低下する可能性があります。
投稿日時: 2024年7月20日