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慢性鉛中毒は、成人の心血管疾患や小児の認知障害の重大な危険因子であり、以前は安全と考えられていた鉛濃度であっても、健康被害を引き起こす可能性があります。2019年には、鉛への曝露が原因で世界中で550万人が心血管疾患で死亡し、小児のIQは年間7億6500万ポイント低下しました。
鉛は、鉛入り塗料、鉛入りガソリン、一部の水道管、陶磁器、化粧品、香料、さらには製錬、電池製造などの産業を含め、ほぼあらゆるところで使用されているため、鉛中毒を根絶するには集団レベルの戦略が重要です。

鉛中毒は古くからある病気です。古代ローマのギリシャ人医師で薬理学者のディオスコリデスは、
数十年にわたり薬理学に関する最も重要な文献である『マテリア・メディカ』は、約2000年前に顕性鉛中毒の症状を記しています。顕性鉛中毒の人は、倦怠感、頭痛、イライラ、激しい腹部のけいれん、便秘などの症状を経験します。血中鉛濃度が800μg/Lを超えると、急性鉛中毒となり、けいれん、脳症、そして死に至る可能性があります。
慢性鉛中毒は、1世紀以上前に動脈硬化症と「鉛中毒性」痛風の原因として認識されていました。剖検では、鉛誘発性痛風患者107名のうち69名に「動脈壁の硬化と動脈硬化性変化」が認められました。1912年、ウィリアム・オスラー（William Osler）は、
「アルコール、鉛、そして痛風は動脈硬化の病因において重要な役割を果たしているが、その正確な作用機序は十分に解明されていない」とオスラー氏は記している。鉛線（歯茎の縁に沿って微細な青色の硫化鉛が沈着する現象）は、成人の慢性鉛中毒の特徴である。
1924年、ニュージャージー州、フィラデルフィア、ニューヨーク市は、ニュージャージー州のスタンダード・オイルでテトラエチル鉛を生産する労働者の80％が鉛中毒にかかっており、そのうちの何人かが死亡したことを受けて、有鉛ガソリンの販売を禁止した。1925年5月20日、米国公衆衛生局長官ヒュー・カミングは、ガソリンにテトラエチル鉛を添加することが安全かどうかを決定するため、科学者と業界代表者を招集した。生理学者で化学兵器の専門家であるヤンデル・ヘンダーソンは、「テトラエチル鉛を添加すると、多くの人々が徐々に鉛中毒と動脈硬化に晒されることになる」と警告した。エチル社の最高医療責任者ロバート・キーホーは、テトラエチル鉛の毒性が証明されるまでは政府機関は自動車からテトラエチル鉛を禁止すべきではないと考えている。「問題は鉛が危険かどうかではなく、ある一定の濃度の鉛が危険かどうかだ」とキーホーは語った。
鉛の採掘は6000年も前から行われてきましたが、鉛の加工は20世紀に劇的に増加しました。鉛は展性と耐久性に優れた金属で、燃料の急激な燃焼を防いだり、車のノッキング音を軽減したり、飲料水を輸送したり、食品缶をはんだ付けしたり、塗装の輝きを長持ちさせたり、害虫を駆除したりするために使われてきました。しかし残念なことに、これらの用途に使われた鉛のほとんどは、最終的に人体に蓄積されてしまいます。米国における鉛中毒の流行がピークに達した時期には、毎年夏に数百人の子供が鉛脳症で入院し、その4分の1が亡くなりました。
人間は現在、自然環境レベルをはるかに上回るレベルの鉛に曝露されている。1960年代、地球化学者クレア・パターソンは鉛同位体を用いて地球の年齢を45億年と推定した。
パターソン氏は、採鉱、製錬、そして自動車の排気ガスによって、大気中の鉛の堆積量が自然環境レベルの1,000倍に達したことを氷河コアサンプルから発見した。また、工業化国の人々の骨中の鉛濃度は、工業化以前の人々の1,000倍にも達していることも発見した。
1970 年代以降、鉛への曝露は 95% 以上減少しましたが、現在の世代は依然として、産業革命以前の時代の人々よりも 10 ～ 100 倍多くの鉛を体内に取り込んでいます。
航空燃料や弾薬、自動車用鉛蓄電池など、いくつかの例外を除き、米国と欧州では鉛はもはや使用されていません。多くの医師は、鉛中毒の問題は過去のものと考えています。しかし、古い住宅の鉛塗料、土壌に堆積した有鉛ガソリン、水道管から浸出する鉛、工場や焼却炉からの排出物はすべて、鉛への曝露の一因となっています。多くの国では、製錬、電池製造、電子廃棄物から鉛が排出されており、塗料、陶磁器、化粧品、香料にも含まれています。研究により、慢性的な低レベル鉛中毒は、以前は安全または無害と考えられていたレベルであっても、成人の心血管疾患や小児の認知障害の危険因子であることが確認されています。この記事では、慢性的な低レベル鉛中毒の影響についてまとめます。

露出、吸収、内部負荷
鉛への曝露の主な経路は、経口摂取と吸入です。成長発達の早い乳児は鉛を容易に吸収し、鉄欠乏症やカルシウム欠乏症は鉛の吸収を促進する可能性があります。カルシウム、鉄、亜鉛に似た性質を持つ鉛は、カルシウムチャネルや二価金属トランスポーター1[DMT1]などの金属トランスポーターを介して細胞内に侵入します。ヘモクロマトーシスを引き起こすような、鉄やカルシウムの吸収を促進する遺伝子多型を持つ人は、鉛の吸収が増加します。
体内に吸収されると、成人の体内に残留する鉛の95%は骨に蓄積されます。小児の体内に残留する鉛の70%は骨に蓄積されます。人体全体の鉛負荷量の約1%は血液中に循環しています。血液中の鉛の99%は赤血球に存在します。全血中鉛濃度（新たに吸収された鉛と骨から再移動した鉛）は、最も広く用いられている曝露レベルのバイオマーカーです。閉経や甲状腺機能亢進症など、骨代謝を変化させる要因は、骨に隔離された鉛を放出させ、血中鉛濃度の急上昇を引き起こす可能性があります。
1975年、ガソリンに鉛がまだ添加されていた頃、パット・バリーは129人の英国人を対象に剖検研究を行い、彼らの鉛の総量を定量化しました。男性の体内における鉛の平均総量は165mgで、これはペーパークリップ1本分の重さに相当します。鉛中毒の男性の体内における鉛の平均量は566mgで、男性全体の平均量のわずか3倍でした。一方、女性の体内における鉛の平均総量は104mgです。男女ともに、軟部組織における鉛の濃度が最も高かったのは大動脈であり、男性では動脈硬化性プラークでより高濃度でした。
一部の集団は、一般集団と比較して鉛中毒のリスクが高くなります。乳幼児は口から食べない行動をとるため、鉛を摂取するリスクが高く、年長児や成人よりも鉛を吸収する可能性が高くなります。1960 年以前に建てられた、手入れの行き届いていない家に住む幼児は、ペンキの破片や鉛に汚染されたハウスダストを摂取することで鉛中毒になるリスクがあります。鉛に汚染されたパイプから水道水を飲んでいる人や、空港などの鉛に汚染された場所の近くに住んでいる人も、低レベル鉛中毒になるリスクが高くなります。米国では、空気中の鉛濃度は、統合されたコミュニティよりも隔離されたコミュニティの方が大幅に高くなります。製錬、電池リサイクル、建設業界の労働者、および銃器を使用する人や体内に弾丸の破片がある人も、鉛中毒になるリスクが高くなります。
鉛は、国民健康栄養調査（NHANES）で最初に測定される有害化学物質です。有鉛ガソリンの段階的廃止が始まった当初、血中鉛濃度は1976年の150μg/Lから1980年には90μg/Lまで急激に低下しました。
μg/Lは象徴的な数字です。潜在的に有害と見なされる血中鉛濃度は、これまで何度か引き下げられてきました。2012年、米国疾病予防管理センター（CDC）は、子供の血中鉛の安全濃度は決定されていないと発表しました。CDCは、鉛への曝露を減らすための措置を講じる必要があることを示すためによく使用される、子供の血中鉛濃度の過剰に関する基準を、2012年に100 μg/Lから50 μg/Lに、2021年には35 μg/Lに引き下げました。血中鉛の過剰に関する基準の引き下げが、本稿では、血中鉛濃度の測定単位として、より一般的に使用されているμg/dLではなく、低濃度でも鉛の毒性があるという広範な証拠を反映したμg/Lを使用することに決めた理由です。

死亡、病気、障害
「鉛はどこにでも潜在的に有毒であり、鉛はどこにでもある」と、ジミー・カーター大統領によって任命された国立大気質委員会の委員であるポール・ムシャクとアンマリー・F・クロチェッティは、1988年に議会に提出した報告書に記している。血液、歯、骨中の鉛濃度を測定できるようになったことで、人体に一般的に存在する濃度の慢性的な低レベル鉛中毒に関連するさまざまな医学的問題が明らかになった。低レベル鉛中毒は、早産の危険因子であるだけでなく、小児の認知障害や注意欠陥多動性障害（ADHD）、血圧上昇、心拍変動減少にもつながる。成人では、低レベル鉛中毒は慢性腎不全、高血圧、心血管疾患の危険因子となる。

成長と神経発達
妊婦に一般的に認められる鉛濃度では、鉛への曝露は早産の危険因子となります。カナダの前向き出生コホートでは、母体血中鉛濃度が10μg/L上昇すると、自然早産のリスクが70%増加することが示されました。血清ビタミンD濃度が50mmol/L未満で血中鉛濃度が10μg/L上昇した妊婦では、自然早産のリスクは3倍に増加しました。
鉛中毒の臨床症状を示す子供たちを対象とした以前の画期的な研究で、ニードルマンらは、鉛濃度の高い子供たちは、鉛濃度の低い子供たちよりも神経心理学的欠陥を発症する可能性が高く、注意散漫、整理能力、衝動性、その他の行動特性といった分野で教師から劣っていると評価される可能性が高かったことを発見しました。10年後、象牙質中の鉛濃度が高いグループの子供たちは、鉛濃度の低いグループの子供たちに比べて、失読症になる可能性が5.8倍、学校を中退する可能性が7.4倍高くなりました。
鉛濃度の低い小児では、認知機能低下と鉛濃度の上昇の比率が大きかった。7つの前向きコホートを対象とした統合解析では、血中鉛濃度が10μg/Lから300μg/Lに上昇すると、小児のIQは9ポイント低下したが、最も大きな低下（6ポイント低下）は、血中鉛濃度が初めて100μg/Lに上昇した際に生じた。骨および血漿中の鉛濃度の測定値と認知機能低下の用量反応曲線は、同様の傾向を示した。

鉛への曝露は、ADHDなどの行動障害の危険因子です。8歳から15歳までの子供を対象とした米国の全国調査では、血中鉛濃度が13μg/Lを超える子供は、血中鉛濃度が最下位20%の子供に比べてADHDを発症する可能性が2倍高いことが示されました。これらの子供のうち、ADHDの症例の約5分の1は鉛曝露に起因すると考えられます。

小児期の鉛曝露は、素行障害、非行、犯罪行為に関連する行動を含む反社会的行動の危険因子です。16の研究を対象としたメタアナリシスでは、血中鉛濃度の上昇は、小児の素行障害と一貫して関連していました。2つの前向きコホート研究では、小児期の血中鉛または象牙質鉛濃度の上昇は、若年成人期の非行および逮捕率の上昇と関連していました。
小児期の鉛曝露量の増加は脳容積の減少と関連しており（おそらくニューロンサイズと樹状突起の分岐の減少が原因）、この脳容積の減少は成人期まで持続しました。高齢者を対象とした研究では、血中または骨中の鉛濃度の上昇は、特にAPOE4アレルを持つ人において、認知機能低下の加速と前向きな関連を示しました。幼少期の鉛曝露は、晩発性アルツハイマー病の発症リスク因子となる可能性がありますが、その根拠は明確ではありません。

腎症
鉛への曝露は慢性腎臓病発症の危険因子です。鉛の腎毒性作用は、近位尿細管の核内封入体、尿細管間質線維化、および慢性腎不全に現れます。1999年から2006年にかけてNHANES調査に参加した成人のうち、血中鉛濃度が24μg/Lを超える成人は、血中鉛濃度が11μg/L未満の成人と比較して、糸球体濾過率の低下（60mL/[分·1.73m2]未満）を示す可能性が56%高くなりました。前向きコホート研究では、血中鉛濃度が33μg/Lを超える人は、血中鉛濃度が低い人と比較して、慢性腎臓病を発症するリスクが49%高かったことが示されました。

心血管疾患
鉛による細胞変化は、高血圧と動脈硬化の特徴です。実験室研究では、慢性的に低濃度の鉛に曝露されると、酸化ストレスが増加し、生理活性一酸化窒素のレベルが低下し、プロテインキナーゼCの活性化によって血管収縮が誘導され、持続性高血圧につながります。鉛曝露は一酸化窒素を不活性化し、過酸化水素の生成を増加させ、内皮細胞の修復を阻害し、血管新生を阻害し、血栓症を促進し、動脈硬化につながります（図2）。
試験管内試験では、鉛濃度0.14～8.2μg/Lの環境で72時間培養された内皮細胞が細胞膜損傷（走査型電子顕微鏡で観察された小さな裂傷または穿孔）を引き起こすことが示されました。この研究は、新たに吸収された鉛、または骨から血液中に再侵入した鉛が内皮機能不全を引き起こす可能性があることを示す超微細構造的証拠を示しています。これは、動脈硬化性病変の自然史において検出可能な最も初期の変化です。平均血中鉛濃度27μg/Lで心血管疾患の既往歴のない成人の代表的なサンプルを対象とした横断的解析では、血中鉛濃度は10%増加しました。
μg では、重度の冠動脈石灰化 (つまり、Agatston スコア > 400、スコア範囲 0 (0 は石灰化なしを示す)、スコアが高いほど石灰化範囲が広いことを示す) のオッズ比は 1.24 (95% 信頼区間 1.01 ～ 1.53) でした。
鉛への曝露は、心血管疾患による死亡の主な危険因子である。1988年から1994年の間に、14,000人のアメリカ人成人がNHANES調査に参加し、19年間追跡調査され、そのうち4,422人が死亡した。5人に1人が冠動脈性心疾患で死亡している。他の危険因子を調整した後、血中鉛濃度が10パーセンタイルから90パーセンタイルに上昇すると、冠動脈性心疾患による死亡リスクが2倍になることが分かった。心血管疾患と冠動脈性心疾患による死亡リスクは、鉛濃度が50μg/Lを下回ると急激に上昇し、明確な閾値はない（図3Bおよび3C）。研究者らは、毎年25万人の早期心血管疾患による死亡が、慢性的な低レベル鉛中毒によるものだと考えている。このうち、185,000人が冠動脈性心疾患で死亡した。
鉛への曝露は、前世紀に冠動脈性心疾患による死亡率が最初に増加し、その後減少した理由の一つであると考えられます。米国では、冠動脈性心疾患による死亡率は20世紀前半に急上昇し、1968年にピークに達した後、着実に減少しました。現在では、1968年のピーク時の70%を下回っています。有鉛ガソリンへの鉛曝露は、冠動脈性心疾患による死亡率の低下と関連していました（図4）。1988年から1994年、そして1999年から2004年まで最大8年間追跡調査されたNHANES調査に参加した人々のうち、冠動脈性心疾患の発症率の減少全体の25%は、血中鉛濃度の低下によるものでした。

有鉛ガソリンの段階的廃止が始まった当初、米国における高血圧の発症率は急激に低下した。1976年から1980年の間に、米国成人の32%が高血圧であった。1988年から1992年には、その割合はわずか20%であった。通常の要因（喫煙、血圧の薬、肥満、さらには肥満者の血圧測定に用いられるカフのサイズが大きいことなど）では、血圧の低下を説明できない。しかし、米国における血中鉛濃度の中央値は1976年の130 μg/Lから1994年には30 μg/Lに低下しており、鉛への曝露量の減少が血圧低下の一因であることを示唆している。アメリカインディアンのコホートを含むStrong Heart Family Studyでは、血中鉛濃度が9 μg/L以上低下し、収縮期血圧が平均7.1 mmHg（調整値）低下した。
鉛への曝露が心血管疾患に及ぼす影響については、未解明な点が数多く残されています。高血圧や心血管疾患を引き起こすのに必要な曝露期間は完全には解明されていませんが、骨で測定される長期累積鉛曝露は、血液で測定される短期曝露よりも予測力が高いようです。しかし、鉛への曝露を減らすことで、1～2年以内に血圧と心血管疾患による死亡リスクが低下するようです。NASCARレースで鉛入り燃料の使用が禁止されてから1年後、レース場周辺の地域では、より周縁の地域と比較して、冠動脈性心疾患による死亡率が有意に低下しました。最後に、10μg/L未満の鉛濃度に曝露された人々における長期的な心血管への影響を研究する必要があります。
その他の有害化学物質への曝露の減少も、冠動脈性心疾患の減少に貢献しました。1980年から2000年にかけて鉛入りガソリンが段階的に廃止されたことで、51の大都市圏における粒子状物質が減少し、平均寿命が15%延びました。喫煙者も減少しています。1970年には、アメリカ人の成人の約37%が喫煙していましたが、1990年にはわずか25%にまで減少しました。喫煙者の血中鉛濃度は、非喫煙者よりも著しく高くなっています。大気汚染、タバコの煙、鉛が冠動脈性心疾患に及ぼす歴史的および現在的な影響を明らかにすることは困難です。
冠動脈性心疾患は世界中で主要な死因です。10件以上の研究で、鉛への曝露が冠動脈性心疾患による死亡の主要かつ見落とされがちな危険因子であることが示されています。Chowdhuryらはメタアナリシスにおいて、血中鉛濃度の上昇が冠動脈性心疾患の重要な危険因子であることを発見しました。8件の前向き研究（合計91,779人が参加）では、血中鉛濃度が最上位の5分の1に属する人は、最下位の5分の1に属する人よりも、非致死性心筋梗塞、バイパス手術、または冠動脈性心疾患による死亡のリスクが85%高かったことが示されました。2013年、環境保護庁（EPA）は、
保護庁は鉛への曝露が冠状動脈性心疾患の危険因子であると結論付け、10年後、アメリカ心臓協会もその結論を支持しました。