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キャリア上の課題、人間関係の問題、社会的プレッシャーが増大するにつれ、うつ病は持続する可能性があります。抗うつ薬による治療を初めて受けた患者のうち、持続的な寛解に至った患者は半数未満です。2回目の抗うつ薬治療が奏効しなかった後の薬剤選択に関するガイドラインは様々であり、利用可能な薬剤は多岐にわたるものの、それらの薬剤間に大きな違いはないことを示しています。これらの薬剤の中で、非定型抗精神病薬の使用増加を支持するエビデンスが最も多く存在します。

最新の実験では、ESCAPE-TRD実験のデータが報告されています。この試験には、少なくとも2種類の抗うつ薬に有意な反応を示さず、ベンラファキシンやデュロキセチンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害薬またはセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬を服用中のうつ病患者676名が参加しました。試験の目的は、エスケタミン点鼻スプレーとクエチアピン徐放錠の有効性を比較することでした。主要評価項目は、ランダム化後8週間の寛解（短期反応）であり、主要な副次評価項目は、8週間の寛解後32週間における再発なしとしました。

結果は、どちらの薬剤も特に優れた有効性を示したわけではなかったものの、エスケタミン点鼻スプレーはわずかに有効性が高く（27.1% vs. 17.6%）（図1）、試験治療の中止に至った副作用も少なかったことを示しました。両薬剤の有効性は時間の経過とともに向上し、32週目までにエスケタミン点鼻スプレー群とクエチアピン徐放剤群の患者のそれぞれ49%と33%が寛解に達し、66%と47%が治療に反応しました（図2）。両治療群において、8週目から32週目までの再発は非常に少なかった。

この研究の顕著な特徴は、試験から脱落した患者が不良転帰と評価されたこと（すなわち、寛解していない、あるいは再発した患者と同じグループにまとめられたこと）である。治療を中止した患者の割合は、クエチアピン群の方がエスケタミン群よりも高かった（40%対23%）。これは、エスケタミン点鼻スプレーに伴うめまいや分離感といった副作用の持続期間が短いのに対し、クエチアピン徐放剤に伴う鎮静作用や体重増加の持続期間が長いことを反映していると考えられる。

これはオープンラベル試験であり、患者は自分が服用している薬の種類を知っていました。モンゴメリー・アイゼンバーグうつ病評価尺度（MDRS）のスコアを決定するために臨床面接を実施した評価者は、遠隔地の医師ではなく、現地の医師でした。短期的な精神活性作用を持つ薬剤の試験では、深刻な盲検化バイアスと期待バイアスが生じる可能性がありますが、これに対する完璧な解決策は存在しません。したがって、観察された有効性の差が単なるプラセボ効果ではなく、臨床的に意味のあるものであることを確認するために、薬剤が身体機能と生活の質に及ぼす影響に関するデータを公開する必要があります。

このような試験における重要なパラドックスは、抗うつ薬が少数の患者において気分を急激に悪化させ、自殺傾向を高める可能性があることです。SUSTAIN 3は、第3相試験SUSTAINの長期非盲検継続試験です。SUSTAINでは、累積追跡調査期間2,769名の患者のうち、4.3%が数年後に重篤な精神疾患有害事象を経験したことが明らかになりました。しかし、ESCAPE-TRD試験のデータに基づくと、エスケタミン群とクエチアピン群の患者で同程度の割合で重篤な精神疾患有害事象が見られました。

エスケタミン点鼻スプレーの実際の使用経験も有望です。膀胱炎と認知障害は、実際のリスクではなく、あくまで理論上のリスクです。同様に、点鼻スプレーは外来で投与する必要があるため、過剰使用を防ぐことができ、定期的な検査を受ける機会も増えます。これまでのところ、エスケタミン点鼻スプレーの使用中にラセミ体ケタミンや他の薬剤と乱用される可能性のある併用はまれですが、それでもこの可能性を注意深く監視することが賢明です。

この研究は臨床現場にどのような示唆を与えるのでしょうか？最も重要なメッセージは、患者が少なくとも2種類の抗うつ薬に反応しない場合、治療薬を追加しても2ヶ月以内に完全寛解に達する可能性は依然として低いということです。一部の患者の絶望感や薬剤への抵抗感を考えると、治療への信頼は簡単に損なわれる可能性があります。大うつ病性障害の患者は薬物療法に反応するのでしょうか？患者は医学的に不満を抱いているのでしょうか？Reifらによるこの試験は、臨床医が治療において楽観的かつ粘り強く取り組む必要性を浮き彫りにしています。これらがなければ、多くの患者が十分な治療を受けられないのです。

忍耐は重要ですが、うつ病への対応のスピードも同様に重要です。患者は当然、できるだけ早く回復したいと願っています。抗うつ薬による治療が失敗するたびに、患者にとってのメリットの可能性は徐々に低下するため、最も効果的な治療法をまず試すことを検討すべきです。2剤併用療法が失敗した後にどの抗うつ薬を選択するかを決定する唯一の要因が有効性と安全性である場合、ESCAPE-TRD試験は、エスケタミン点鼻スプレーが第三選択薬として優先されるべきであると合理的に結論付けます。しかし、エスケタミン点鼻スプレーによる維持療法では、通常、毎週または2週間に1回の通院が必要です。したがって、費用と不便さが、その使用に影響を与える決定的な要因となる可能性があります。

エスケタミン点鼻スプレーは、臨床応用される唯一のグルタミン酸拮抗薬ではありません。最近のメタアナリシスでは、静脈内ラセミケタミンがエスケタミンよりも効果的である可能性が示唆されており、2つの大規模な直接比較試験では、電気けいれん療法を必要とする患者に対する治療の選択肢として、静脈内ラセミケタミンの使用が治療経路の後半で推奨されています。これは、うつ病の悪化を防ぎ、患者の生活をコントロールするのに役立つようです。