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リソソーム蓄積症は比較的まれではあるものの、その発生率は出生児5,000人あたり約1人です。さらに、約70種類存在するリソソーム蓄積症のうち、70%は中枢神経系に影響を及ぼします。これらの単一遺伝子疾患はリソソームの機能不全を引き起こし、代謝不安定性、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（通常は炎症を抑制するmTOR）の調節不全、オートファジー障害、神経細胞死をもたらします。リソソーム蓄積症の根本的な病理学的メカニズムを標的とした治療法がいくつか承認または開発中であり、酵素補充療法、基質還元療法、分子シャペロン療法、遺伝子療法、遺伝子編集、神経保護療法などが挙げられます。

ニーマン・ピック病C型は、NPC1（95%）またはNPC2（5%）の両アレル変異によって引き起こされるリソソーム貯蔵細胞コレステロール輸送障害です。C型の症状としては、乳児期に急速かつ致死的な神経学的機能低下が見られ、若年後期、若年期、成人期に発症するタイプでは、脾腫、核上性注視麻痺および小脳性運動失調、構音障害、進行性認知症などが見られます。

本誌本号では、Bremova-Ertlらが二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験の結果を報告しています。この試験では、神経保護作用を持つ可能性のあるアミノ酸類似体N-アセチル-L-ロイシン（NALL）をニーマン・ピック病C型の治療薬として用いました。症状のある青年期および成人患者60名が参加し、運動失調評価尺度（Ataxia Assessment and Rating Scale）の総合スコア（主要評価項目）に有意な改善が見られました。

NALLとN-アセチル-D-ロイシンのラセミ体であるN-アセチル-DL-ロイシン（タンガニル）の臨床試験は、主に経験に基づいているようで、作用機序は明確に解明されていません。N-アセチル-DL-ロイシンは1950年代から急性めまいの治療薬として承認されています。動物モデルでは、この薬剤は内側前庭ニューロンの過分極と脱分極のバランスを調整することで作用することが示唆されています。その後、Struppらは、様々な病因による変性小脳性運動失調症の患者13名を対象とした短期試験で症状の改善が認められたことを報告し、この知見がタンガニルへの関心を再び呼び起こしました。

N-アセチル-DL-ロイシンが神経機能を改善するメカニズムはまだ明らかになっていませんが、ニーマン・ピック病C型と、別の神経変性リソソーム疾患であるGM2ガングリオシド蓄積症バリアントO（サンドホフ病）の2つのマウスモデルにおける知見をきっかけに、NALLに注目が集まっています。具体的には、N-アセチル-DL-ロイシンまたはNALL（L体エナンチオマー）を投与したNpc1-/-マウスの生存率は改善しましたが、N-アセチル-D-ロイシン（D体エナンチオマー）を投与したマウスの生存率は改善しませんでした。これは、NALLが薬剤の活性型であることを示唆しています。GM2ガングリオシド蓄積症バリアントO（Hexb-/-）に関する同様の研究では、N-アセチル-DL-ロイシンはマウスの寿命をわずかながらも有意に延長させました。

N-アセチル-DL-ロイシンの作用機序を探るため、研究者らは変異体動物の小脳組織における代謝産物を測定することで、ロイシンの代謝経路を解析した。GM2ガングリオシド蓄積症の変異型Oモデルにおいて、N-アセチル-DL-ロイシンはグルコースおよびグルタミン酸代謝を正常化し、オートファジーを亢進させ、スーパーオキシドディスムターゼ（活性酸素除去酵素）のレベルを上昇させた。ニーマン・ピック病のCモデルでは、グルコースおよび抗酸化物質代謝の変化、ならびにミトコンドリアエネルギー代謝の改善が観察された。L-ロイシンは強力なmTOR活性化因子であるが、いずれのマウスモデルにおいても、N-アセチル-DL-ロイシンまたはそのエナンチオマーを投与した後、mTORのレベルやリン酸化に変化は認められなかった。

NALLの神経保護効果は、皮質インピンジメント誘発性脳損傷のマウスモデルにおいて観察されています。これらの効果には、神経炎症マーカーの低下、皮質細胞死の減少、オートファジーフラックスの改善などが含まれます。NALL治療後、損傷マウスの運動機能と認知機能は回復し、病変のサイズは縮小しました。

中枢神経系の炎症反応は、ほとんどの神経変性リソソーム蓄積疾患の特徴です。NALL治療によって神経炎症を軽減できれば、すべての神経変性リソソーム蓄積疾患ではないにしても、多くの臨床症状が改善する可能性があります。本研究が示すように、NALLはリソソーム蓄積疾患の他の治療法との相乗効果も期待されます。

多くのリソソーム蓄積症は小脳性運動失調症にも関連しています。GM2ガングリオシド蓄積症（テイ・サックス病およびサンドホフ病）の小児および成人を対象とした国際研究によると、NALL治療後に運動失調が軽減し、微細運動協調が改善しました。しかし、大規模多施設二重盲検ランダム化プラセボ対照試験では、混合型（遺伝性、非遺伝性、原因不明）小脳性運動失調症患者に対するN-アセチル-DL-ロイシンの臨床効果は認められませんでした。この知見は、遺伝性小脳性運動失調症患者を対象とした試験においてのみ有効性が認められ、関連する作用機序が解析されていることを示唆しています。さらに、NALLは外傷性脳損傷につながる神経炎症を軽減するため、外傷性脳損傷の治療を目的としたNALLの試験が検討される可能性があります。