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悪液質は、体重減少、筋および脂肪組織の萎縮、全身性炎症を特徴とする全身性疾患です。悪液質は、がん患者における主要な合併症および死因の一つです。悪液質は、がんに加えて、心不全、腎不全、慢性閉塞性肺疾患、神経疾患、エイズ、関節リウマチなど、様々な慢性の非悪性疾患によって引き起こされる可能性があります。がん患者における悪液質の発症率は25%から70%に達すると推定されており、患者の生活の質（QOL）に深刻な影響を与え、治療関連毒性を悪化させます。

悪液質への効果的な介入は、がん患者の生活の質と予後を改善する上で極めて重要です。しかし、悪液質の病態生理学的メカニズムの研究はある程度進歩しているにもかかわらず、考えられるメカニズムに基づいて開発された多くの薬剤は、効果が部分的にしか得られないか、あるいは全く効果がありません。現在、米国食品医薬品局（FDA）に承認された効果的な治療法はありません。

悪液質に関する臨床試験の失敗には多くの理由がありますが、根本的な原因は、悪液質のメカニズムと自然経過に対する十分な理解の欠如にあると考えられます。最近、北京大学未来科技学院の肖瑞平教授と胡鑫立研究員は、Nature Metabolism誌に共同論文を発表し、乳酸GPR81経路が癌悪液質の発現に重要な役割を果たしていることを明らかにし、悪液質治療に新たなアイデアをもたらしました。Nat Metab、Science、Nat Rev Clin Oncolなどのジャーナルからの論文を統合し、この概要を説明します。

体重減少は通常、摂食量の減少および／またはエネルギー消費量の増加によって引き起こされます。これまでの研究では、腫瘍関連悪液質におけるこれらの生理学的変化は、腫瘍微小環境から分泌される特定のサイトカインによって引き起こされることが示唆されています。例えば、成長分化因子15（GDF15）、リポカリン-2、インスリン様タンパク質3（INSL3）などの因子は、中枢神経系の食欲調節部位に結合して摂食を抑制し、患者の食欲不振につながります。IL-6、PTHrP、アクチビンAなどの因子は、異化経路を活性化してエネルギー消費量を増加させることで、体重減少と組織萎縮を引き起こします。現在、悪液質のメカニズムに関する研究は主にこれらの分泌タンパク質に焦点を当てており、腫瘍代謝物と悪液質との関連性を検討した研究はほとんどありません。肖瑞平教授と胡欣立研究員は、腫瘍代謝物の観点から腫瘍関連悪液質の重要なメカニズムを解明するための新たなアプローチを採用しました。

まず、肖瑞平教授の研究チームは、健常対照群と肺癌悪液質マウスモデルの血液中の数千種類の代謝物をスクリーニングし、悪液質マウスにおいて最も顕著に上昇していた代謝物は乳酸であることを発見しました。血清中の乳酸値は腫瘍の増殖とともに増加し、腫瘍を有するマウスの体重変化と強い相関を示しました。肺癌患者から採取した血清サンプルは、乳酸がヒトの癌悪液質の進行においても重要な役割を果たしていることを裏付けています。

高レベルの乳酸が悪液質を引き起こすかどうかを検証するため、研究チームは皮下に埋め込まれた浸透圧ポンプを通して健康なマウスの血液に乳酸を注入し、血清中の乳酸値を悪液質マウスのレベルまで人工的に上昇させた。2週間後、マウスは体重減少、脂肪および筋組織の萎縮といった悪液質の典型的な表現型を呈した。これらの結果は、乳酸誘発性の脂肪リモデリングが癌細胞によって誘発されるものと類似していることを示唆している。乳酸は癌悪液質の特徴的な代謝物であるだけでなく、癌誘発性の過剰異化表現型の重要なメディエーターでもある。

次に、乳酸受容体GPR81の欠損が、血清乳酸値に影響を与えることなく、腫瘍および血清乳酸誘発性悪液質の症状を軽減するのに効果的であることを発見しました。GPR81は脂肪組織で高発現しており、悪液質の発症過程において脂肪組織は骨格筋よりも早期に変化するため、マウス脂肪組織におけるGPR81の特異的ノックアウト効果は全身ノックアウト効果と類似しており、腫瘍誘発性の体重減少、脂肪および骨格筋の消費を改善しました。これは、脂肪組織におけるGPR81が、乳酸によって引き起こされる癌性悪液質の発症に必要であることを示唆しています。

さらなる研究により、乳酸分子は GPR81 に結合した後、古典的な PKA 経路ではなく、Gβγ-RhoA/ROCK1-p38 シグナル伝達経路を介して脂肪の褐色化、脂肪分解、全身の熱産生の増加を引き起こすことが確認されました。

がん関連悪液質の病因に関する有望な結果が得られているにもかかわらず、これらの知見はまだ効果的な治療法に結びついておらず、現在、これらの患者に対する治療基準は存在しない。しかし、ESMOや欧州臨床栄養代謝学会などの学会では、臨床ガイドラインを策定している。現在、国際ガイドラインでは、栄養、運動、薬物療法などのアプローチを通じて代謝を促進し、異化を抑制することが強く推奨されている。