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アルツハイマー病は高齢者に最も多く見られる病気であり、ほとんどの人々を悩ませています。

アルツハイマー病治療における課題の一つは、治療薬の脳組織への送達が血液脳関門によって制限されることです。本研究では、MRI誘導下低強度集束超音波が、アルツハイマー病患者、パーキンソン病、脳腫瘍、筋萎縮性側索硬化症などの神経疾患患者において、血液脳関門を可逆的に開通させることが明らかになりました。

ウェストバージニア大学ロックフェラー神経科学研究所で最近行われた小規模な概念実証試験では、アデュカヌマブ点滴と集束超音波療法を併用したアルツハイマー病患者において、一時的に血液脳関門が開通し、試験群における脳内のアミロイドβ（Aβ）蓄積量が有意に減少したことが示されました。この研究は、脳疾患治療への新たな道を開く可能性を秘めています。

血液脳関門は、脳を有害物質から保護する一方で、必須栄養素の通過を許容します。しかし、血液脳関門は治療薬の脳への送達を阻害する役割も担っており、これはアルツハイマー病の治療において特に深刻な課題です。高齢化が進むにつれ、アルツハイマー病の患者数は年々増加しており、治療法の選択肢は限られており、医療に大きな負担をかけています。アデュカヌマブは、アミロイドベータ（Aβ）結合モノクローナル抗体であり、米国食品医薬品局（FDA）によってアルツハイマー病の治療薬として承認されていますが、血液脳関門の通過能力には限界があります。

集束超音波は、圧縮と希釈の間の振動を誘発する機械波を生成します。血液中に注入され、超音波場に曝露されると、気泡は周囲の組織や血液よりも大きく圧縮・膨張します。これらの振動は血管壁に機械的ストレスを与え、内皮細胞間の密接な結合部を引き伸ばして開きます（下図）。その結果、血液脳関門の完全性が損なわれ、分子が脳内に拡散します。血液脳関門は約6時間で自然に治癒します。

この図は、血管内にマイクロメートルサイズの気泡が存在する場合の、指向性超音波が毛細血管壁に及ぼす影響を示しています。気体の圧縮率が高いため、気泡は周囲の組織よりも大きく収縮・膨張し、内皮細胞に機械的ストレスを与えます。このプロセスにより、密接な結合が開き、アストロサイトの末端が血管壁から剥離する可能性があり、血液脳関門の完全性が損なわれ、抗体の拡散が促進されます。さらに、集束超音波に曝露された内皮細胞は、能動的な液胞輸送活性を増強し、排出ポンプ機能を抑制し、脳における抗体のクリアランスを低下させました。図Bは治療スケジュールを示しており、超音波治療計画を策定するためのコンピュータ断層撮影（CT）と磁気共鳴画像（MRI）、ベースラインでの18F-フルビタバン陽電子放出断層撮影（PET）、集束超音波治療前の抗体注入と治療中の微小小胞注入、そして治療制御に用いられる微小小胞散乱超音波信号の音響モニタリングが含まれています。集束超音波治療後に得られた画像には、T1強調造影MRIが含まれており、超音波治療部位の血液脳関門が開いていることが示されました。集束超音波治療から24～48時間後の同じ部位の画像では、血液脳関門が完全に治癒していることが示されました。26週間後の追跡調査中に行われた患者の1人における18F-フルビタバンPETスキャンでは、治療後に脳内のAβレベルが低下していることが示されました。図Cは、治療中のMRI誘導集束超音波装置を示しています。半球形のトランスデューサーヘルメットには、MRIからのリアルタイム誘導により脳内の単一の焦点に収束する1,000個以上の超音波源が搭載されています。

2001年、集束超音波が動物実験において初めて血液脳関門の開通を誘導することが示され、その後の前臨床研究では、集束超音波が薬物送達と薬効を高めることが示されました。その後、集束超音波は、薬物治療を受けていないアルツハイマー病患者の血液脳関門を安全に開通させ、乳がんの脳転移に抗体を送達できることも明らかになりました。

マイクロバブルの送達プロセス

マイクロバブルは超音波造影剤であり、超音波診断において血流や血管の観察に一般的に用いられます。超音波治療中に、リン脂質でコーティングされたオクタフルオロプロパンの非発熱性バブル懸濁液が静脈内投与されました（図1B）。マイクロバブルは高度に多分散しており、直径は1μm未満から10μm以上まで様々です。オクタフルオロプロパンは代謝されず、肺から排出される安定した気体です。バブルを包み込み安定化させる脂質殻は、内因性リン脂質と同様に代謝される3種類の天然ヒト脂質で構成されています。

集束超音波の発生

集束超音波は、患者の頭部を囲む半球状のトランスデューサーヘルメットによって生成されます（図1C）。ヘルメットには10​​24個の独立制御式超音波源が搭載されており、これらの超音波源は半球の中心に自然に集束します。これらの超音波源は正弦波の高周波電圧によって駆動され、磁気共鳴画像法によって誘導された超音波を放射します。患者はヘルメットを装着し、頭部周囲には脱気水が循環することで超音波の伝搬を促進します。超音波は皮膚と頭蓋骨を通過し、脳という標的に到達します。

頭蓋骨の厚さと密度の変化は超音波の伝播に影響を与え、超音波が病変に到達する時間がわずかに異なります。この歪みは、高解像度のコンピュータ断層撮影データを取得して頭蓋骨の形状、厚さ、密度に関する情報を取得することで補正できます。コンピュータシミュレーションモデルは、各駆動信号の補正位相シフトを計算し、鮮明な焦点を復元できます。RF信号の位相を制御することで、超音波を電子的に焦点合わせし、超音波源アレイを移動させることなく、広範囲の組織をカバーするように配置することができます。標的組織の位置は、ヘルメットを装着した状態で頭部の磁気共鳴画像法（MRI）によって特定されます。標的体積は、超音波アンカーポイントの3次元グリッドで満たされ、各アンカーポイントから5～10ミリ秒間超音波が発射され、3秒ごとに繰り返します。超音波出力は、目的の気泡散乱信号が検出されるまで徐々に増加し、その後120秒間保持されます。このプロセスは、標的体積が完全にカバーされるまで、他のメッシュでも繰り返されます。

血液脳関門を開くには、音波の振幅が一定の閾値を超える必要があります。この閾値を超えると、圧力振幅の増加に伴い関門の透過性が増加し、最終的に赤血球の浸出、出血、アポトーシス、壊死といった組織損傷が発生します。これらの損傷は、いずれも気泡の崩壊（慣性キャビテーションと呼ばれる）を伴うことがよくあります。閾値はマイクロバブルのサイズとシェルの材質に依存します。マイクロバブルによって散乱された超音波信号を検出・解釈することで、曝露量を安全な範囲内に抑えることができます。

超音波治療後、造影剤を用いたT1強調MRIにより、標的部位における血液脳関門の開通の有無を確認し、T2強調画像により血管外漏出または出血の有無を確認しました。これらの観察結果は、必要に応じて他の治療法を調整するための指針となります。

治療効果の評価と見通し

研究者らは、治療前後の18F-フルビタバン陽電子放出断層撮影（PET）画像を比較することで、治療による脳内Aβ負荷量への影響を定量化し、治療部位と反対側の同様の部位におけるAβ容積の差を評価しました。同研究チームによる以前の研究では、超音波を集束させるだけでAβレベルがわずかに低下することが示されています。今回の試験で観察された減少は、以前の研究よりもさらに顕著でした。

将来的には、この治療法を脳の両側に拡大することが、病気の進行を遅らせる有効性を評価する上で重要となるでしょう。さらに、長期的な安全性と有効性を判断するにはさらなる研究が必要であり、オンラインMRI誘導に依存しない費用対効果の高い治療機器を開発し、より広く利用できるようにする必要もあります。それでもなお、今回の研究結果は、Aβを除去する治療法と薬剤が最終的にアルツハイマー病の進行を遅らせる可能性があるという楽観的な見方を生み出しています。