ニュース

ワクチンを作る仕事は、しばしば感謝されない仕事だと評されます。世界で最も偉大な公衆衛生医師の一人、ビル・フォージの言葉を借りれば、「自分が罹患していることさえ知らなかった病気から救ってくれても、誰も感謝しないだろう」ということです。

しかし、公衆衛生医師たちは、ワクチンは特に子供の死亡や障害を防ぐため、投資収益率が非常に高いと主張しています。では、なぜワクチンで予防可能な病気のワクチンがもっと開発されていないのでしょうか？その理由は、ワクチンは健康な人にも使用できるように効果的かつ安全でなければならないため、開発プロセスが長く困難になるからです。

2020年以前、ワクチンの構想から承認取得までの平均期間は10～15年で、最短でも4年（おたふく風邪ワクチン）でした。COVID-19ワクチンを11ヶ月で開発することは、mRNAをはじめとする新たなワクチンプラットフォームに関する長年の基礎研究によって可能になった、まさに驚異的な偉業です。中でも、2021年のラスカー臨床医学研究賞を受賞したドリュー・ワイスマン氏とカタリン・カリコ博士の貢献は特に重要です。

核酸ワクチンの原理は、DNAがmRNAに転写され、mRNAがタンパク質に翻訳されるというワトソンとクリックの法則に基づいています。約30年前、DNAまたはmRNAを細胞またはあらゆる生物に導入すると、核酸配列によって決定されるタンパク質が発現することが示されました。その後まもなく、外来DNAによって発現されたタンパク質が防御免疫応答を誘導することが示され、核酸ワクチンの概念が検証されました。しかし、DNAワクチンの実用化は、当初はDNAをヒトゲノムに組み込むことに伴う安全性への懸念、そして後にDNAを核内に効率的に送達するスケールアップの難しさから、限定的でした。

対照的に、mRNAは加水分解を受けやすいものの、細胞質内で機能するため核酸を核内に送達する必要がないため、操作が容易であると考えられます。ワイスマン氏とカリコ氏は、当初は自身の研究室で、後に2つのバイオテクノロジー企業（モデルナ社とビオンテック社）にライセンス供与した後、数十年にわたる基礎研究を経て、mRNAワクチンを実現しました。彼らの成功の鍵は何だったのでしょうか？

彼らはいくつかの障害を克服しました。mRNAは、Toll様受容体ファミリーのメンバー（それぞれ二本鎖RNAと一本鎖RNAを感知するTLR3とTLR7/8）を含む自然免疫系のパターン認識受容体（図1）によって認識され、レチノイン酸は遺伝子Iタンパク質（RIG-1）経路を誘導し、それが今度は炎症と細胞死を誘導します（RIG-1は細胞質パターン認識受容体であり、短い二本鎖RNAを認識してI型インターフェロンを活性化し、それによって適応免疫系を活性化します）。したがって、mRNAを動物に注入するとショックを引き起こす可能性があり、許容できない副作用を避けるためにヒトに使用できるmRNAの量が制限される可能性があることを示唆しています。

炎症を軽減する方法を探るため、ワイスマンとカリコは、パターン認識受容体が病原体由来のRNAと自身のRNAを区別する仕組みを解明しようと試みました。彼らは、リッチリボソームRNAなど、多くの細胞内RNAが高度に修飾されていることを観察し、これらの修飾によって自身のRNAが免疫認識を逃れているのではないかと推測しました。

ワイスマンとカリコが、ウリジンの代わりにシュードウリジンでmRNAを修飾すると、タンパク質をコードする能力を維持しながら免疫活性化を抑制できることを実証した時、重要なブレークスルーがもたらされました。この修飾により、修飾mRNAはプロテインキナーゼR（RNAを認識し、翻訳開始因子eIF-2αをリン酸化・活性化することでタンパク質翻訳を停止させるセンサー）による認識を逃れるため、未修飾mRNAの最大1,000倍までタンパク質産生が増加します。シュードウリジン修飾mRNAは、モデルナ社とファイザー・ビオンテック社が開発した承認済みmRNAワクチンの基盤となっています。

最終的なブレークスルーは、mRNAを加水分解せずにパッケージングする最適な方法と、それを細胞質に送達する最適な方法を決定することでした。複数のmRNA製剤が、他のウイルスに対する様々なワクチンで試験されてきました。2017年には、こうした試験から得られた臨床的エビデンスにより、脂質ナノ粒子によるmRNAワクチンのカプセル化と送達により、管理可能な安全性プロファイルを維持しながら免疫原性が向上することが実証されました。

動物実験では、脂質ナノ粒子が流入領域リンパ節の抗原提示細胞を標的とし、特定の濾胞性CD4ヘルパーT細胞の活性化を誘導することで、抗原提示細胞への反応を促進することが示されています。これらのT細胞は、抗体産生、長寿命形質細胞数、そして成熟B細胞反応の程度を高めることができます。現在承認されている2つのCOVID-19 mRNAワクチンは、どちらも脂質ナノ粒子製剤を使用しています。

幸いなことに、これらの基礎研究の進歩はパンデミック以前に達成されており、製薬会社はその成功を基盤として事業を拡大することができました。mRNAワクチンは安全で効果的であり、大量生産が可能です。10億回分以上のmRNAワクチンが接種されており、2021年と2022年に20億～40億回分への生産拡大は、COVID-19との世界的な闘いにおいて極めて重要です。しかし残念なことに、これらの命を救うツールへのアクセスには大きな不平等があり、mRNAワクチンは現在主に高所得国で接種されています。そして、ワクチン生産が最大限に達するまで、この不平等は続くでしょう。

より広い視点で見ると、mRNAはワクチン学の新たな夜明けを約束し、インフルエンザワクチンの改良や、マラリア、HIV、結核など、従来の方法では効果が比較的低く、多くの患者を死に至らしめてきた疾患のワクチン開発など、他の感染症の予防にも可能性をもたらします。これまでワクチン開発の可能性が低く、個別化ワクチンの必要性から対応が困難と考えられていた癌などの疾患も、今やワクチン開発の対象となり得るのです。mRNAはワクチンだけに限りません。これまでに患者に注入された数十億回分のmRNAは安全性が実証されており、タンパク質置換、RNA干渉、CRISPR-Cas（短い回文反復配列の規則的なクラスターと関連するCasエンドヌクレナーゼ）による遺伝子編集といった他のRNA療法への道を切り開いています。RNA革命はまさに始まったばかりだったのです。

ワイズマン氏とカリコ氏の科学的業績は、何百万人もの命を救ってきました。カリコ氏のキャリアは、特異性というよりも普遍性という点で、心を揺さぶります。東欧諸国出身の平民出身の彼女は、科学者としての夢を追ってアメリカに移住しましたが、アメリカの終身在職権制度、長年にわたる不安定な研究資金、そして降格という苦難に直面しました。研究室を維持し、研究を続けるために、彼女は減給を受け入れることさえしました。カリコ氏の科学者としての道のりは、学術界で働く多くの女性、移民、そしてマイノリティにとって、まさに苦難の道でした。もしあなたがカリコ博士にお会いする機会に恵まれたなら、彼女は謙虚さを体現していると言えるでしょう。彼女を支えているのは、過去の苦難な経験なのかもしれません。

ワイスマン氏とカリコ氏の尽力と偉大な業績は、科学プロセスのあらゆる側面を象徴しています。一歩も二歩も、長い道のりもありません。彼らの仕事は長く困難なものであり、粘り強さ、知恵、そして先見の明を必要とします。世界中の多くの人々が未だワクチンを接種できていないことを忘れてはなりませんが、幸運にもCOVID-19のワクチン接種を受けた私たちは、ワクチンの予防効果に感謝しています。mRNAワクチンの実現に尽力した二人の基礎科学者に、心からの祝意を表します。多くの人々と共に、彼らに惜しみない感謝の意を表します。