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現在、中国が独自に開発したプラセボ対照低分子医薬品「ゼノテビル」がNEJMに上場している。COVID-19パンデミックが終息し、流行が新常態の流行段階に入った後に発表されたこの研究は、パンデミック中に発売された同医薬品の紆余曲折した臨床研究プロセスを明らかにし、その後の新たな感染症の発生に対する緊急承認に良い経験を提供している。

呼吸器ウイルス感染症によって引き起こされる疾患の範囲は広く、無症候性感染症、症候性感染症（入院を要さない軽症から中等症）、重症（入院を必要とする）、そして死亡に至ります。抗ウイルス薬の有効性を評価する臨床試験に、これらの臨床観察の側面を含めることができれば理想的ですが、パンデミックの過程で毒性が低下する株の場合、主要な臨床的焦点を絞り込み、抗ウイルス薬の有効性を客観的に評価することが重要です。

抗ウイルス薬の研究目的は、死亡率の低下、重症化の促進、重症化の軽減、症状持続期間の短縮、感染予防に大別されます。流行の段階によって、選択される臨床エンドポイントは大きく異なります。現時点では、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する抗ウイルス薬で、死亡率の低下と重症寛解の促進に効果があると示されたものはありません。

COVID-19感染症に対する抗ウイルス薬として、ネマタビル／リトナビルはそれぞれEPIC-HR（NCT04960202）[1]、EPIC-SR（NCT05011513）、EPIC-PEP（NCT05047601）の臨床試験を実施しました。3つの目標は、重症化の軽減、症状持続期間の短縮、感染予防でした。ネマタビル／リトナビルはEPIC-HR試験でのみ重症化の軽減が実証され、後者2つの評価項目については肯定的な結果は得られませんでした。

COVID-19の流行株がオミクロン株に変化し、ワクチン接種率が大幅に上昇したことで、ハイリスク群での体重増加の発生率が大幅に減少しており、体重増加をエンドポイントとするEPIC-HRと同様の試験デザインを採用しても肯定的な結果を得ることは困難である。例えば、NEJMはVV116とネマタビル/リトナビルの比較研究を発表しており[2]、進行リスクのある軽度から中等度のCOVID-19成人における持続的な臨床回復までの時間に関して、前者は後者より劣っていないことが示されている。しかし、VV116の最初の臨床試験では体重増加を研究エンドポイントとして使用しており、流行の急速な展開により、期待されたイベント数を観察することが困難であった。これらの研究は、新薬の臨床効果をどのように評価するか、そして効果評価の基準としてどのような主要評価項目を使用するかが、疾患の急速な展開、特に体重増加率の急速な低下の場合の重要な臨床研究課題になっていることを示唆している。

ネマタビル/リトナビルのEPIC-SR試験では、COVID-19の14の症状を対象とし、症状消失時間をエンドポイントとしましたが、これも否定的な結果となりました。以下の3つの仮説が考えられます。1. 有効性基準は信頼できるため、ネマタビルはCOVID-19の臨床症状の改善には効果がない。2. 薬剤は有効だが、有効性の基準は信頼できない。3. 有効性の基準は信頼できず、この適応症においても薬剤は効果がない。

中国が独自に開発した新型コロナウイルス感染症（COVID-19）治療薬が研究室から臨床試験段階へと移行する中で、私たちは重要な問題に直面しています。それは、臨床効果の評価基準が不足していることです。臨床試験の設計におけるあらゆる重要な側面が正しく、薬の有効性を証明することは可能であることは周知の事実です。しかし、これらの否定的な結果をどのように捉えるかが、中国の独自開発薬が成功するかどうかを左右するのです。

新型コロナウイルス感染症の症状消失時期が抗SARS-CoV-2薬の評価に適切なエンドポイントではない場合、中国の自主開発医薬品は、その有効性を証明するために、引き続き評価と減量を進めることしかできず、この研究開発の道は、パンデミックが急速に世界的な感染終息を迎え、集団免疫が徐々に確立された後に完了することになる。減量を主要エンドポイントとする臨床研究の目標を達成する時間は、もはや閉ざされつつある。

2023年1月18日、曹斌らが実施した軽症・中等症新型コロナウイルス感染症に対するセノテビルの第2-3相臨床試験の結果が、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（NEJM）誌に掲載されました[3]。彼らの研究は、臨床試験におけるCOVID-19抗ウイルス薬の有効性評価基準の不足を克服するための知見を示しています。

この臨床試験は、2021年8月8日にclinicaltrials.govに登録（NCT05506176）されており、中国産の革新的な抗COVID-19薬を用いた初のプラセボ対照第3相臨床試験です。この第2/3相二重盲検ランダム化プラセボ対照試験では、発症後3日以内の軽症から中等症のCOVID-19患者を、経口セノトビル/リトナビル（750 mg/100 mg）を1日2回投与する群とプラセボ群に1:1の割合で無作為に割り付け、5日間投与しました。主要有効性評価項目は、11の主要症状の持続的寛解期間、すなわち症状の回復がリバウンドなく2日間持続することとしました。

この論文から、軽症の「11の主要症状」に対する新たなエンドポイントが明らかになった。研究者らは、EPIC-SR臨床試験で示された14のCOVID-19症状は使用しておらず、体重移動も主要エンドポイントとして採用していない。

合計1,208名の患者が登録され、そのうち603名がセノテビル投与群、605名がプラセボ投与群に割り付けられた。本試験の結果、発症後72時間以内に薬物治療を受けたMIT-1患者において、COVID-19症状の消失までの期間は、セノテビル投与群ではプラセボ投与群よりも有意に短かった（180.1時間 [95% CI, 162.1-201.6] vs. 216.0時間 [95% CI, 203.4-228.1]、中央値差 -35.8時間 [95% CI, -60.1--12.4]、P=0.006）。登録5日目におけるベースラインからのウイルス量減少は、セノテビル群の方がプラセボ群よりも大きかった（平均差[±SE]、-1.51±0.14 log10コピー/ml、95%信頼区間、-1.79～-1.24）。さらに、本試験のすべての副次評価項目およびサブグループ集団解析の結果から、セノテビルがCOVID-19患者の症状持続期間を短縮する可能性が示唆された。これらの結果は、セノテビルがこの適応症において有意なベネフィットを有することを十分に示唆している。

この研究の非常に貴重な点は、有効性を評価するための新たな基準を採用していることです。論文の添付資料から、著者らがこの有効性エンドポイントの信頼性を実証するために、11の中核症状の反復測定の一貫性や14の症状との関連性など、かなりの時間を費やしたことがわかります。特に基礎疾患のある人や肥満の人など、脆弱な集団は、この研究からより大きな恩恵を受けます。これは、多くの角度から研究の信頼性を裏付けるものであり、セノテビルが研究価値から臨床価値へと移行したことを示しています。この研究結果の発表は、中国の研究者が国際的に認識されている問題を独創的に解決した成功例を見ることができます。我が国における革新的な医薬品の開発に伴い、今後、同様の臨床試験設計上の課題に直面することは避けられず、これらの課題を克服していく必要があります。