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プラセボ効果とは、効果のない治療を受けた際に、肯定的な期待から人体の健康状態が改善されたように感じることを指します。一方、反プラセボ効果とは、有効薬を投与された際に否定的な期待から生じる有効性の低下、あるいはプラセボを投与された際に否定的な期待から生じる副作用の発現であり、結果として症状の悪化につながる可能性があります。これらは臨床治療や研究において一般的に見られ、患者の有効性や転帰に影響を与える可能性があります。

プラセボ効果と反プラセボ効果は、それぞれ患者が自身の健康状態に対して抱く肯定的な期待と否定的な期待によって生じる効果です。これらの効果は、臨床現場や試験における実薬またはプラセボの使用、インフォームド・コンセントの取得、医療関連情報の提供、公衆衛生推進活動など、様々な臨床環境で発生する可能性があります。プラセボ効果は好ましい結果をもたらすのに対し、反プラセボ効果は有害で危険な結果をもたらします。

異なる患者間の治療反応と症状の差異は、部分的にプラセボ効果と反プラセボ効果に起因する可能性があります。臨床診療では、プラセボ効果の頻度と強度を判断することは困難ですが、実験条件下では、プラセボ効果の頻度と強度の範囲は広いです。たとえば、痛みや精神疾患の治療に関する多くの二重盲検臨床試験では、プラセボに対する反応は実薬に対する反応と同様であり、プラセボを投与された成人の最大19%と高齢者の最大26%が副作用を報告しました。さらに、臨床試験では、プラセボを投与された患者の最大4分の1が副作用のために薬の服用を中止しており、反プラセボ効果が実薬の中止やコンプライアンスの低下につながる可能性があることを示唆しています。

プラセボ効果と抗プラセボ効果の神経生物学的メカニズム
プラセボ効果は、内因性オピオイド、カンナビノイド、ドーパミン、オキシトシン、バソプレシンなど、多くの物質の放出と関連していることが示されています。各物質の作用は、標的システム（痛み、運動、免疫系など）および疾患（関節炎やパーキンソン病など）に向けられています。例えば、ドーパミンの放出はパーキンソン病の治療におけるプラセボ効果に関与していますが、慢性疼痛や急性疼痛の治療におけるプラセボ効果には関与していません。

実験において言語暗示によって引き起こされた疼痛の悪化（抗プラセボ効果）は、神経ペプチドであるコレシストキニンを介していることが示されており、プログルタミド（コレシストキニンのA型およびB型受容体拮抗薬）によって阻害される。健常者において、この言語誘発性痛覚過敏は、視床下部-下垂体-副腎系の活動亢進と関連している。ベンゾジアゼピン系薬剤であるジアゼパムは、視床下部-下垂体-副腎系の痛覚過敏および過活動に拮抗することができ、この抗プラセボ効果には不安が関与していることを示唆している。しかし、アラニンは痛覚過敏を阻害することができるが、視床下部-下垂体-副腎系の過活動を阻害することはできない。このことから、コレシストキニン系は抗プラセボ効果における痛覚過敏の部分に関与しているが、不安の部分に関与していないことが示唆される。プラセボ効果と反プラセボ効果に対する遺伝学の影響は、ドーパミン、オピオイド、および内因性カンナビノイド遺伝子の一塩基多型のハプロタイプと関連しています。

603人の健康な参加者を含む20件の機能的神経画像研究の参加者レベルのメタ分析では、痛みに関連するプラセボ効果が痛みに関連する機能的画像発現（神経性疼痛シグネチャと呼ばれる）に及ぼす影響は小さいことが示されました。プラセボ効果は、感情を促進し、多因子の主観的な痛みの経験に及ぼす影響を促進する脳ネットワークのいくつかのレベルで役割を果たしている可能性があります。脳と脊髄の画像化では、抗プラセボ効果が脊髄から脳への痛みの信号伝達の増加につながることが示されています。プラセボクリームに対する参加者の反応をテストする実験では、これらのクリームは痛みを引き起こすと説明され、価格が高いか安いかのラベルが付けられました。結果は、高価なクリームによる治療を受けた後に人々がより激しい痛みを経験すると予想した場合、脳と脊髄の痛みの伝達領域が活性化することを示しました。同様に、いくつかの実験では、強力なオピオイド薬レミフェンタニルによって緩和できる熱によって引き起こされる痛みをテストしました。レミフェンタニルの投与が中止されたと信じていた参加者では海馬が活性化し、抗プラセボ効果により薬効が阻害されたことから、この効果にはストレスと記憶が関与していることが示唆された。

期待、言語のヒント、フレームワークの効果
プラセボ効果と反プラセボ効果の根底にある分子イベントと神経ネットワークの変化は、予想される、または予見可能な将来の結果によって媒介されます。期待が実現できる場合、それは期待と呼ばれます。期待は、知覚と認知の変化によって測定および影響を受ける可能性があります。期待は、薬物効果と副作用の過去の経験（投薬後の鎮痛効果など）、口頭による指示（特定の薬が痛みを軽減できることを知らされるなど）、社会的観察（同じ薬を服用した後の他の人の症状の緩和を直接観察するなど）など、さまざまな方法で生成できます。ただし、一部の期待とプラセボ効果および反プラセボ効果は実現できません。たとえば、腎臓移植を受けている患者に条件付きで免疫抑制反応を誘発する場合があります。証明方法は、以前に免疫抑制剤とペアにされた中性刺激を患者に適用することです。中性刺激のみの使用も、T細胞の増殖を減少させます。

臨床現場では、薬の説明方法や使用される「枠組み」によって期待が左右されます。手術後、患者が投与時間を知らないマスク投与と比較して、モルヒネ投与中に受ける治療が、モルヒネが効果的に痛みを和らげることができることを示している場合、それは大きなメリットをもたらします。副作用の直接的な促しも、自己実現的になる可能性があります。ある研究では、心臓病と高血圧のためにベータ遮断薬アテノロールで治療された患者が含まれており、その結果、潜在的な副作用について意図的に説明された患者では性的な副作用と勃起不全の発生率が31％であったのに対し、副作用について説明されなかった患者では発生率がわずか16％でした。同様に、良性前立腺肥大症のためにフィナステリドを服用した患者のうち、性的な副作用について明示的に説明された患者の43％が副作用を経験しましたが、性的な副作用について説明されなかった患者ではこの割合は15％でした。ある研究では、喘息患者を対象に、ネブライザーによる生理食塩水を吸入し、アレルゲンを吸入していることを告知しました。その結果、患者の約半数が呼吸困難、気道抵抗の増大、肺活量の低下を経験しました。気管支収縮薬を吸入した喘息患者のうち、気管支収縮薬について告知されていた患者は、気管支拡張薬について告知されていた患者よりも、呼吸困難と気道抵抗がより重篤でした。

さらに、言語誘発性の期待は、痛み、かゆみ、吐き気といった特定の症状を引き起こす可能性があります。言語暗示の後、低強度の痛みに関連する刺激が高強度の痛みとして知覚され、触覚刺激が痛みとして知覚される可能性があります。症状を誘発または悪化させることに加えて、否定的な期待は有効薬の効力を低下させる可能性があります。薬物療法は痛みを軽減するのではなく悪化させるという誤った情報が患者に伝えられると、局所鎮痛剤の効果が阻害される可能性があります。5-ヒドロキシトリプタミン受容体作動薬リジトリプタンが誤ってプラセボとラベル付けされると、片頭痛発作の治療における有効性が低下する可能性があります。同様に、否定的な期待は、実験的に誘発された痛みに対するオピオイド薬の鎮痛効果を低下させる可能性があります。

プラセボ効果と反プラセボ効果における学習メカニズム
プラセボ効果と反プラセボ効果には、学習と古典的条件付けの両方が関与しています。多くの臨床場面において、古典的条件付けによって薬物の有益または有害な効果と以前に関連づけられていた中立的な刺激が、将来、有効な薬物を使用することなく、有益または副作用をもたらすことがあります。

例えば、環境刺激や味覚刺激をモルヒネと繰り返し組み合わせると、同じ刺激をモルヒネの代わりにプラセボと併用することで鎮痛効果が得られる可能性があります。減量したグルココルチコイドとプラセボ（いわゆる用量延長プラセボ）を間隔をあけて投与された乾癬患者では、乾癬の再発率は、標準用量のグルココルチコイド治療を受けた患者と同程度でした。同じコルチコステロイド減量レジメンを受けたものの、間隔をあけてプラセボを投与されなかった対照群の患者では、再発率は用量継続プラセボ治療群の3倍にも達しました。同様の条件付け効果は、慢性不眠症の治療や、注意欠陥多動性障害の小児に対するアンフェタミンの使用においても報告されています。

過去の治療経験や学習メカニズムも、抗プラセボ効果を促進する。乳がんのため化学療法を受けている女性のうち、30％は、曝露前は中立的であったが点滴に関連する環境的手がかり（病院に来る、医療スタッフに会う、点滴室に似た部屋に入るなど）に曝露された後に吐き気を予期していた。繰り返し静脈穿刺を受けた新生児は、静脈穿刺前の皮膚のアルコール洗浄中に直ちに泣き叫び、痛みを示す。喘息患者に密閉容器に入ったアレルゲンを見せると、喘息発作が誘発される可能性がある。特定の匂いがあるが生物学的に有益な作用を及ぼさない液体が、過去に重大な副作用のある有効薬剤（三環系抗うつ薬など）と組み合わせられたことがある場合、その液体をプラセボと併用すると副作用が誘発される可能性がある。視覚的手がかり（光や画像など）が以前に実験的に誘発された痛みと組み合わせられたことがある場合、これらの視覚的手がかりのみを使用しても、将来的に痛みが誘発される可能性がある。

他者の経験を知ることは、プラセボ効果と反プラセボ効果につながる可能性があります。他者の痛みが軽減するのを見ることでも、プラセボ鎮痛効果が引き起こされる可能性があり、これは治療前に自身が受けていた鎮痛効果と同程度の効果です。社会環境やデモンストレーションが副作用を誘発する可能性があることを示唆する実験的証拠があります。例えば、参加者が他者がプラセボの副作用を報告しているのを目撃したり、効果のない軟膏を使用した後に痛みを訴えたり、「潜在的に有毒」とされる室内空気を吸入したりすると、同じプラセボ、効果のない軟膏、または室内空気にさらされた参加者にも副作用が生じる可能性があります。

マスメディアや非専門メディアの報道、インターネットから得た情報、そして他の症状を持つ人との直接的な接触は、いずれも抗プラセボ反応を促進する可能性があります。例えば、スタチンの副作用報告率は、スタチンに関する否定的な報道の多さと相関関係にあります。特に顕著な例として、甲状腺薬の処方における有害な変化が否定的なメディアやテレビ報道で指摘され、その否定的な報道で言及された特定の症状のみが報告された後、報告された副作用件数が2000倍に増加したという事例があります。同様に、広報活動によって地域住民が有毒物質や有害廃棄物にさらされていると誤解した場合、想像上の曝露に起因する症状の発症率が高まります。

プラセボ効果と抗プラセボ効果が研究と臨床実践に与える影響
治療開始時に、プラセボ効果と反プラセボ効果が出やすい人を特定しておくことは有用かもしれません。これらの反応に関連するいくつかの特徴は現在わかっていますが、将来の研究により、これらの特徴に関するより良い経験的証拠が得られる可能性があります。楽観主義と暗示に対する感受性は、プラセボへの反応と密接に関連していないようです。反プラセボ効果は、不安が強い患者、以前に医学的理由が不明な症状を経験したことがある患者、または実薬を服用している患者の中で著しい心理的苦痛を抱えている患者で発生する可能性が高いことを示唆する証拠があります。現在のところ、プラセボ効果または反プラセボ効果における性別の役割に関する明確な証拠はありません。画像診断、多遺伝子リスク、ゲノムワイド関連研究、および双子研究は、脳のメカニズムと遺伝学が、プラセボ効果と反プラセボ効果の基礎となる生物学的変化にどのようにつながるかを解明するのに役立つ可能性があります。

患者と臨床医とのやりとりは、プラセボ効果の可能性や、プラセボと実薬の投与後に報告される副作用に影響を及ぼす可能性があります。患者の臨床医への信頼と良好な関係、および患者と医師間の誠実なコミュニケーションは、症状を緩和することが証明されています。そのため、医師は共感的であると信じて風邪の症状を報告する患者は、医師は共感的ではないと考える患者よりも症状が軽く、期間も短くなります。また、医師は共感的であると信じて風邪の症状を報告する患者は、インターロイキン-8や好中球数などの炎症の客観的指標の減少も経験します。臨床医の肯定的な期待もプラセボ効果に影響を与えます。抜歯後の麻酔鎮痛剤とプラセボ治療を比較した小規模な研究では、鎮痛剤を投与された患者はより痛みが軽減されることを認識していたことが示されました。

パターナリスティックなアプローチを取らずにプラセボ効果を利用して治療成績を改善したい場合、一つの方法は、治療を現実的かつ肯定的な方法で説明することです。治療効果への期待を高めることで、モルヒネ、ジアゼパム、脳深部刺激療法、レミフェンタニルの静脈内投与、リドカインの局所投与、補完療法・統合療法（鍼治療など）、さらには手術に対する患者の反応が向上することが示されています。

患者の期待を調査することは、これらの期待を臨床診療に取り入れる第一歩です。期待される臨床結果を評価する際、患者には 0（メリットなし）から 100（考えられる最大のメリット）のスケールを使用して、期待される治療メリットを測ってもらうことができます。待機的心臓手術に対する患者の期待を理解させることで、術後 6 か月での障害アウトカムが減少します。また、腹腔内手術前に患者に対処する戦略のガイダンスを提供することで、術後の痛みと麻酔薬の投与量が大幅に減少しました（50%）。これらのフレームワーク効果を活用する方法としては、患者に治療の適切性を説明するだけでなく、治療からメリットを得る患者の割合を説明することも含まれます。たとえば、患者に薬の有効性を強調することで、患者が自分でコントロールできる術後鎮痛剤の必要性を減らすことができます。

臨床現場では、プラセボ効果を倫理的に活用する他の方法があるかもしれません。いくつかの研究では、「オープンラベルプラセボ」法の有効性が支持されています。これは、プラセボを有効薬と併用し、プラセボの追加が有効薬の有益な効果を高めることが証明されていることを患者に正直に伝えることで、有効薬の有効性を高めるというものです。さらに、コンディショニングによって有効薬の有効性を維持しながら、徐々に投与量を減らすことも可能です。具体的な運用方法は、薬物と感覚刺激を組み合わせることであり、これは特に毒性のある薬物や中毒性のある薬物に有効です。

逆に、不安を煽る情報、誤った信念、悲観的な期待、過去の否定的な経験、社会的な情報、そして治療環境は、副作用を引き起こし、対症療法や緩和療法の効果を低下させる可能性があります。有効薬剤の非特異的な副作用（間欠性、不均一性、用量非依存性、再現性の信頼性の低いもの）は一般的です。これらの副作用は、医師が処方した治療計画（または治療中止計画）への患者のアドヒアランス低下につながり、副作用を治療するために別の薬剤への変更や薬剤の追加が必要となる可能性があります。両者の明確な関連性を明らかにするにはさらなる研究が必要ですが、これらの非特異的な副作用は抗プラセボ効果によって引き起こされる可能性があると考えられます。

患者に副作用を説明する際には、そのベネフィットを強調すると同時に、副作用についても説明することが有効です。また、副作用を誤解を招くような言い方ではなく、患者を支えながら説明することも効果的です。例えば、副作用が出た患者の割合ではなく、副作用がなかった患者の割合を患者に説明することで、副作用の発生率を低減することができます。

医師は治療を実施する前に、患者から有効なインフォームド・コンセントを得る義務があります。インフォームド・コンセントのプロセスの一環として、医師は患者が十分な情報に基づいて意思決定を行えるよう、十分な情報を提供する必要があります。医師は、潜在的に危険な副作用や臨床的に重要な副作用をすべて明確かつ正確に説明し、すべての副作用を報告する必要があることを患者に伝えなければなりません。しかし、医療処置を必要としない良性で非特異的な副作用を一つ一つ列挙していくと、副作用の発生確率が高まり、医師にとってジレンマが生じます。1つの解決策として、患者に抗プラセボ効果を提示し、この状況を認識した後に、良性で非特異的な副作用について学ぶ意思があるかどうかを尋ねることが挙げられます。この方法は、「文脈化されたインフォームド・コンセント」または「承認された考慮」と呼ばれています。

誤った信念、心配な期待、以前の薬に対する否定的な経験は抗プラセボ効果につながる可能性があるため、これらの問題を患者と検討することは役立つ場合があります。これまでにどのような厄介な、または危険な副作用を経験しましたか？どのような副作用を心配していますか？現在良性の副作用に苦しんでいる場合、これらの副作用がどの程度の影響があると考えていますか？副作用は時間とともに悪化することを予想していますか？患者が提供する答えは、医師が副作用に関する懸念を軽減し、治療をより許容できるものにするのに役立つ可能性があります。医師は、副作用は厄介なものかもしれませんが、実際には無害であり、医学的に危険ではないことを患者に安心させることができます。これにより、副作用を引き起こす不安が軽減される可能性があります。逆に、患者と臨床医師のやり取りで不安が軽減されない場合、または悪化することさえある場合は、副作用を増幅させてしまいます。実験研究および臨床研究の質的レビューによると、否定的な非言語行動や無関心なコミュニケーション方法（共感的な発言、患者とのアイコンタクトの欠如、単調な発言、無表情など）は、抗プラセボ効果を促進し、患者の疼痛耐性を低下させ、プラセボ効果を弱める可能性があることが示唆されています。想定される副作用は、以前は見過ごされていた、あるいは見過ごされていた症状であることが多く、現在では薬剤に起因するものとされています。この誤った帰属を修正することで、薬剤の忍容性を高めることができます。

患者が報告する副作用は、薬剤、治療計画、あるいは医師の専門的スキルに対する疑問、留保、不安といった、非言語的かつ隠された形で表現されることがあります。臨床医に直接疑問を伝えるよりも、副作用は服薬中止の理由として恥ずかしさを感じにくく、受け入れやすいものです。このような状況では、患者の懸念を明確にし、率直に話し合うことで、服薬中止や服薬コンプライアンスの低下を防ぐことができます。

プラセボ効果と抗プラセボ効果に関する研究は、臨床試験のデザインと実施、そして結果の解釈において重要です。第一に、可能であれば、臨床試験には介入のない介入群を含めるべきです。これは、症状回帰平均など、プラセボ効果と抗プラセボ効果に関連する交絡因子を説明するためです。第二に、試験の縦断的デザインは、特にクロスオーバーデザインにおいて、プラセボに対する反応の発生率に影響を与えます。これは、実薬を最初に投与された参加者は、過去の肯定的な経験から期待が高まるのに対し、プラセボを最初に投与された参加者は期待が高まりません。治療の具体的なベネフィットと副作用を患者に伝えると、これらのベネフィットと副作用の発生率が高まる可能性があるため、特定の薬剤を試験する試験全体において、インフォームド・コンセントのプロセスで提供されるベネフィットと副作用の情報に一貫性を持たせることが最善です。メタアナリシスにおいて情報の一貫性が確保できない場合、結果は慎重に解釈する必要があります。副作用に関するデータを収集する研究者は、治療群と副作用の状況の両方を知らないことが最善です。副作用データを収集する場合、オープンな調査よりも構造化された症状リストの方が適しています。