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ランダム化比較試験（RCT）は、治療の安全性と有効性を評価するためのゴールドスタンダードです。しかし、RCTが実行不可能なケースもあるため、一部の研究者はRCTの原則に従って観察研究を設計する方法を提唱しています。つまり、「標的実験シミュレーション」を通じて、観察研究をRCTに組み込むことで、その妥当性を向上させるのです。

ランダム化比較試験（RCTS）は、医療介入の相対的な安全性と有効性を評価するための基準です。疫学研究や医療データベース（電子カルテ（EHR）や医療保険請求データを含む）からの観察データの分析は、サンプルサイズが大きく、データへのタイムリーなアクセスが可能で、「現実世界」での効果を評価できるという利点がありますが、これらの分析はバイアスの影響を受けやすく、それによって得られるエビデンスの強度が損なわれる可能性があります。長年にわたり、観察研究はRCTの原則に従って設計することで、結果の妥当性を高めることが提案されてきました。観察データから因果関係を推論しようとする方法論的アプローチは数多く存在し、「ターゲット試験シミュレーション」を通じて、仮想RCTSに対する観察研究の設計をシミュレートする研究者が増えています。

ターゲット試験シミュレーションフレームワークでは、観察研究のデザインと分析は、同一の研究課題を扱う仮想ランダム化比較試験（RCT）と整合している必要があります。このアプローチは、デザイン、分析、報告に対する構造化されたアプローチを提供し、観察研究の質を向上させる可能性を秘めていますが、この方法で実施される研究は、観察されていない共変量による交絡効果など、複数の要因によるバイアスの影響を受けやすいという問題を抱えています。このような研究では、詳細なデザイン要素、交絡因子に対処するための分析手法、そして感度分析レポートが必要です。
ターゲットトライアルシミュレーションアプローチを用いた研究では、研究者は特定の研究問題を解決するために理想的に実施されるであろう仮想的なランダム化比較試験（RCT）を設定し、その「ターゲットテスト」RCTと整合する観察研究設計要素を設定します。必要な設計要素には、除外基準、参加者の選択、治療戦略、治療の割り当て、追跡調査の開始と終了、アウトカム指標、有効性評価、統計解析計画（SAP）が含まれます。例えば、Dickermanらはターゲットトライアルシミュレーションフレームワークを用い、米国退役軍人省（VA）の電子医療記録データを適用して、BNT162b2ワクチンとmRNA-1273ワクチンのSARS-CoV-2感染、入院、死亡の予防効果を比較しました。

対象試験のシミュレーションにおいて鍵となるのは、「タイムゼロ」、つまり参加者の適格性評価、治療の割り当て、そして追跡調査の開始時点を設定することです。VAのCOVID-19ワクチン研究では、タイムゼロはワクチンの初回接種日と定義されました。適格性の決定、治療の割り当て、そして追跡調査の開始の時点をタイムゼロに統一することで、重要なバイアス源、特に追跡調査開始後の治療戦略決定における不死時間バイアスと、治療割り当て後の追跡調査開始における選択バイアスを軽減できます。VAでは、
COVID-19ワクチン研究では、参加者が2回目のワクチン接種を受けた時期に基づいて解析のための治療グループに割り当てられ、1回目のワクチン接種時に追跡調査が開始された場合、非死亡時間バイアスが生じます。治療グループが1回目のワクチン接種時に割り当てられ、2回目のワクチン接種時に追跡調査が開始されると、ワクチンを2回接種した人だけが含まれるため、選択バイアスが生じます。

標的試験シミュレーションは、観察研究でよくある難点である、治療効果が明確に定義されていない状況を回避するのにも役立ちます。VAのCOVID-19ワクチン研究では、研究者はベースライン特性に基づいて参加者をマッチングし、24週時点での転帰リスクの差に基づいて治療効果を評価しました。このアプローチでは、有効性の推定値を、ベースライン特性が均衡しているワクチン接種を受けた集団間のCOVID-19転帰の差として明確に定義しており、これは同じ問題に対するRCTの有効性推定値に似ています。研究著者らが指摘するように、2つの類似ワクチンの転帰を比較することは、ワクチン接種を受けた人と接種を受けていない人の転帰を比較することよりも、交絡因子の影響を受けにくい可能性があります。

たとえ要素が RCTS にうまく整合していたとしても、ターゲット トライアル シミュレーション フレームワークを使用した研究の妥当性は、仮定、デザインと分析方法の選択、および基礎データの品質に依存します。RCT 結果の妥当性もデザインと分析の品質に依存しますが、観察研究の結果も交絡因子によって脅かされます。非ランダム化研究である観察研究は、RCTS のような交絡因子の影響を受けず、参加者と臨床医は盲検化されていないため、結果の評価と研究結果に影響を及ぼす可能性があります。VA Covid-19 ワクチン研究では、研究者はペアリング アプローチを使用して、2 つの参加者グループの年齢、性別、民族、居住地の都市化の程度など、ベースライン特性の分布のバランスを取りました。職業など、他の特性の分布の違いも Covid-19 感染リスクと関連している可能性があり、残余交絡因子となります。

ターゲットトライアルシミュレーション法を用いた多くの研究では、電子カルテデータなどの「リアルワールドデータ」（RWD）が用いられています。RWDの利点は、タイムリーで拡張性があり、従来のケアにおける治療パターンを反映できることなどですが、データ品質の問題（欠損データ、参加者特性およびアウトカムの不正確かつ一貫性のない特定および定義、治療の一貫性のない実施、フォローアップ評価の頻度の相違、異なる医療システム間での参加者の移行によるアクセスの喪失など）との比較検討が必要です。VAの研究では単一の電子カルテデータを使用していたため、データの不一致に関する懸念は軽減されました。しかしながら、併存疾患やアウトカムなどの指標の確認と文書化が不完全であることは依然としてリスクとなります。
分析サンプルにおける参加者の選択は、多くの場合、遡及的なデータに基づいて行われますが、ベースライン情報が欠落している参加者を除外することで、選択バイアスが生じる可能性があります。これらの問題は観察研究に特有のものではありませんが、対象試験のシミュレーションでは直接対処できない残余バイアスの原因となります。さらに、観察研究は事前登録されていないことが多く、デザインの感度や出版バイアスなどの問題を悪化させます。データソース、デザイン、分析方法が異なると、結果が大きく異なる可能性があるため、研究デザイン、分析方法、データソースの選択基準は事前に決定しておく必要があります。

ターゲットトライアルシミュレーションフレームワークを用いた研究の実施と報告には、研究の質を向上させ、読者が批判的に評価できるほど詳細な報告書を作成することを保証するガイドラインがあります。まず、データ分析の前に、研究プロトコルとSAPを事前に準備する必要があります。SAPには、交絡因子によるバイアスに対処するための詳細な統計手法と、交絡因子や欠損データなどの主要なバイアス源に対する結果の堅牢性を評価するための感度分析を含める必要があります。

タイトル、抄録、方法の各セクションでは、ランダム化比較試験（RCT）との混同を避けるため、研究デザインが観察研究であることを明確に示し、既に実施されている観察研究と、シミュレーションを試みている仮想的な試験を区別する必要があります。研究者は、データソース、データ要素の信頼性と妥当性などの品質指標を明記し、可能であれば、そのデータソースを用いた他の発表済み研究を列挙する必要があります。また、研究者は、対象試験とその観察シミュレーションのデザイン要素を概説した表を提供するとともに、適格性の決定、追跡調査の開始、治療の割り当ての時期を明確に示す必要があります。
標的試験シミュレーションを用いた研究において、ベースライン時点で治療戦略を決定できない場合（治療期間や併用療法の使用に関する研究など）、非死亡時間バイアスの解決方法について記述する必要があります。研究者は、研究結果の主要なバイアス源に対する頑健性を評価するために、意義のある感度分析を報告する必要があります。これには、目立たない交絡因子の潜在的な影響の定量化や、主要なデザイン要素を変更した場合の結果の変化の検討などが含まれます。ネガティブコントロール結果（懸念される曝露と強く関連しない結果）の使用も、残留バイアスの定量化に役立つ可能性があります。

観察研究は、ランダム化比較試験（RCTS）の実施が不可能な問題を分析でき、RWD（ランダム化比較試験）を活用できる一方で、バイアスの潜在的な原因も数多く存在します。ターゲット試験シミュレーション・フレームワークは、これらのバイアスの一部に対処しようとしますが、シミュレーションと報告は慎重に行う必要があります。交絡因子はバイアスにつながる可能性があるため、観察されていない交絡因子に対する結果の堅牢性を評価するために感度分析を実施する必要があります。また、交絡因子について他の仮定が立てられた場合の結果の変化を考慮して結果を解釈する必要があります。ターゲット試験シミュレーション・フレームワークは、厳密に実装されれば、観察研究デザインを体系的に設定するための有用な方法となり得ますが、万能薬ではありません。