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新型コロナウイルス感染症（COVID-19）パンデミックの影の下、世界の公衆衛生はかつてない課題に直面しています。しかし、まさにこのような危機において、科学技術はその計り知れない潜在力と力を発揮しました。パンデミック発生以来、世界の科学界と各国政府は緊密に協力し、ワクチンの迅速な開発と普及を推進し、目覚ましい成果を上げてきました。しかしながら、ワクチンの偏在や国民のワクチン接種への意欲不足といった問題は、依然としてパンデミックとの闘いにおける世界的な課題となっています。

新型コロナウイルス感染症のパンデミック以前は、1918年のインフルエンザが米国史上最悪の感染症流行であり、今回の新型コロナウイルス感染症のパンデミックによる死者数は1918年のインフルエンザのほぼ2倍でした。新型コロナウイルス感染症のパンデミックはワクチン分野において驚異的な進歩を促し、人類に安全で効果的なワクチンを提供し、医療界が緊急の公衆衛生ニーズに直面した際に主要な課題に迅速に対応できる能力を示しました。ワクチンの配布と投与に関する問題を含め、国内外のワクチン分野が脆弱な状態にあることは懸念されます。3つ目の経験は、第一世代の新型コロナウイルス感染症ワクチンの迅速な開発を促進するためには、民間企業、政府、学界のパートナーシップが不可欠であるということです。これらの教訓に基づき、生物医学先端研究開発局（BARDA）は、改良された新世代ワクチンの開発への支援を求めています。

NextGenプロジェクトは、米国保健福祉省が資金提供する50億ドル規模のイニシアチブであり、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する次世代のヘルスケアソリューションの開発を目指しています。この計画では、異なる民族・人種集団において、試験中のワクチンの安全性、有効性、免疫原性を承認済みワクチンと比較評価するための二重盲検実薬対照試験（フェーズIIb）を支援します。これらのワクチンプラットフォームは他の感染症ワクチンにも応用可能であり、将来の健康と安全に対する脅威に迅速に対応できるようになると期待しています。これらの実験では、様々な考慮事項を検討します。

提案されている第2b相臨床試験の主な評価項目は、12か月の観察期間において、既に承認されているワクチンと比較してワクチンの有効性が30%以上向上することです。研究者らは、症候性のCOVID-19に対する防御効果に基づき、新しいワクチンの有効性を評価します。さらに、副次的評価項目として、参加者は毎週、鼻腔ぬぐい液による自己検査を行い、無症候性感染に関するデータを取得します。現在米国で入手可能なワクチンは、スパイクタンパク質抗原に基づいており、筋肉内注射で投与されますが、次世代の候補ワクチンは、スパイクタンパク質遺伝子や、ヌクレオカプシド、膜、その他の非構造タンパク質をコードする遺伝子など、ウイルスゲノムのより保存された領域を含む、より多様なプラットフォームに依存します。新しいプラットフォームには、複製能力の有無にかかわらずベクターを使用し、SARS-CoV-2の構造タンパク質と非構造タンパク質をコードする遺伝子を含む、組み換えウイルスベクターワクチンが含まれる可能性があります。第二世代自己増幅mRNA（samRNA）ワクチンは、急速に発展している技術形態であり、代替ソリューションとして評価可能です。samRNAワクチンは、選択された免疫原性配列を担うレプリカーゼを脂質ナノ粒子にコードし、精密な適応免疫応答を誘発します。このプラットフォームの潜在的な利点としては、RNA投与量が少ない（反応性を低減できる）、免疫応答が長く持続する、冷蔵温度でもワクチンが安定する、などが挙げられます。

防御相関（CoP）の定義は、特定の病原体による感染または再感染に対する防御を提供できる、特異的な適応性体液性免疫および細胞性免疫応答です。第2b相試験では、COVID-19ワクチンの潜在的なCoPを評価します。コロナウイルスを含む多くのウイルスでは、中和抗体と非中和抗体（凝集抗体、沈降抗体、補体結合抗体など）、アイソタイプ抗体、CD4+およびCD8+T細胞、抗体のFcエフェクター機能、メモリー細胞など、免疫応答の複数の構成要素が連携してウイルスを不活化するため、CoPの決定は常に課題となっています。さらに複雑な点として、SARS-CoV-2への抵抗におけるこれらの構成要素の役割は、解剖学的部位（循環、組織、呼吸器粘膜表面など）と考慮されるエンドポイント（無症候性感染、症候性感染、重症疾患など）によって異なる可能性があります。

CoPの特定は依然として困難ですが、承認前のワクチン試験の結果は、血中中和抗体レベルとワクチンの有効性との関係を定量化するのに役立ちます。CoPの利点をいくつか挙げてみましょう。包括的なCoPは、新しいワクチンプラットフォームにおける免疫橋渡し試験を、大規模なプラセボ対照試験よりも迅速かつ費用対効果の高いものにし、ワクチン有効性試験に含まれていない集団（例えば小児）のワクチン防御能を評価するのに役立ちます。CoPを特定することで、新しい株への感染後または新しい株に対するワクチン接種後の免疫持続期間を評価し、追加接種が必要な時期を判断するのにも役立ちます。

最初のオミクロン変異株は2021年11月に出現しました。元の株と比較して、約30個のアミノ酸が置換されており（スパイクタンパク質の15個のアミノ酸を含む）、懸念される変異株に指定されています。アルファ、ベータ、デルタ、カッパなど、複数のCOVID-19変異株による過去の流行では、オミクロン変異株に対する感染またはワクチン接種によって産生される抗体の中和活性が低下したため、数週間以内にオミクロン変異株がデルタウイルスに取って代わりました。オミクロン株の下気道細胞における複製能力は初期の株と比較して低下していますが、当初は感染率の急激な上昇につながりました。その後のオミクロン変異株の進化により、既存の中和抗体を回避する能力が徐々に高まり、アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体への結合活性も高まり、感染率の上昇につながりました。しかし、これらの株（BA.2.86の子孫であるJN.1株を含む）の重症化率は比較的低いです。非液性免疫は、過去の感染例と比較して重症度が低い理由である可能性があります。中和抗体を産生しなかったCOVID-19患者（治療誘発性B細胞欠損症患者など）の生存は、細胞性免疫の重要性をさらに浮き彫りにしています。

これらの観察結果は、抗原特異的メモリーT細胞は、抗体と比較して、変異株におけるスパイクタンパク質エスケープ変異の影響を受けにくいことを示しています。メモリーT細胞は、スパイクタンパク質受容体結合ドメイン上の高度に保存されたペプチドエピトープや、ウイルスがコードする他の構造タンパク質および非構造タンパク質を認識できるようです。この発見は、既存の中和抗体に対する感受性が低い変異株が、より軽症の疾患と関連する理由を説明する可能性があり、T細胞を介した免疫応答の検出を改善する必要性を指摘しています。

上気道はコロナウイルスなどの呼吸器ウイルスにとって最初の接触点および侵入口であり（鼻粘膜上皮にはACE2受容体が豊富）、ここでは自然免疫と獲得免疫の両方の反応が起こる。現在利用可能な筋肉内ワクチンは、強力な粘膜免疫反応を誘導する能力が限られている。ワクチン接種率の高い集団では、変異株の継続的な蔓延により変異株に選択圧がかかり、免疫逃避の可能性が高まる可能性がある。粘膜ワクチンは、局所的な呼吸器粘膜免疫反応と全身免疫反応の両方を刺激できるため、市中感染を抑制でき、理想的なワクチンとなる。その他のワクチン接種経路には、皮内（マイクロアレイパッチ）、経口（錠剤）、鼻腔内（スプレーまたはドロップ）、吸入（エアロゾル）などがある。針なしワクチンの出現は、ワクチンに対する躊躇を減らし、ワクチンの受容度を高める可能性がある。どのようなアプローチを採用するにせよ、ワクチン接種の簡素化は医療従事者の負担を軽減し、ワクチンへのアクセス性を向上させ、特に大規模なワクチン接種プログラムを実施する必要がある場合の将来のパンデミック対応を円滑にするでしょう。腸溶性コーティングされた耐熱性ワクチン錠と経鼻ワクチンを用いた単回ブースターワクチンの有効性は、消化管および呼吸器系における抗原特異的IgA反応を評価することで評価されます。

第2b相臨床試験では、ワクチンの有効性向上と同様に、参加者の安全性を注意深くモニタリングすることが重要です。安全性に関するデータを体系的に収集・分析します。新型コロナウイルス感染症ワクチンの安全性は十分に証明されていますが、どのワクチン接種後でも副作用が発生する可能性があります。NextGen試験では、約10,000人の参加者が副作用リスク評価を受け、試験用ワクチンまたは承認済みワクチンのいずれかに1:1の割合で無作為に割り付けられます。局所的および全身的な副作用の詳細な評価により、心筋炎や心膜炎などの合併症の発生率など、重要な情報が得られます。

ワクチンメーカーが直面する深刻な課題は、迅速な対応能力を維持する必要性です。メーカーは、発生後100日以内に数億回分のワクチンを生産できなければなりません。これは政府も設定した目標でもあります。パンデミックが弱まり、パンデミックの中断が近づくにつれて、ワクチンの需要は急激に減少し、メーカーはサプライチェーン、基本材料（酵素、脂質、緩衝液、ヌクレオチド）、充填・処理能力の維持といった課題に直面することになります。現在、社会における新型コロナウイルス感染症ワクチンの需要は2021年の需要を下回っていますが、「本格的なパンデミック」よりも小規模な生産プロセスは、依然として規制当局による検証が必要です。さらなる臨床開発においても、規制当局による検証が必要であり、これにはバッチ間一貫性試験やそれに続く第3相試験の有効性計画が含まれる可能性があります。計画されている第2b相試験の結果が良好であれば、第3相試験の実施に伴う関連リスクが大幅に軽減され、民間投資が刺激され、商業開発の実現につながる可能性があります。

現在の流行の休止期間はまだ不明ですが、最近の経験から、この期間を無駄にしてはならないことが示唆されています。この期間は、ワクチン免疫学に関する人々の理解を深め、できるだけ多くの人々にワクチンへの信頼と自信を取り戻す機会を与えてくれました。