インフルエンザの季節性流行は、毎年世界中で29万人から65万人の呼吸器疾患関連の死亡を引き起こしています。新型コロナウイルス感染症のパンデミック終息後、我が国はこの冬、深刻なインフルエンザのパンデミックに見舞われています。インフルエンザワクチンはインフルエンザ予防の最も効果的な方法ですが、鶏胚培養をベースとした従来のインフルエンザワクチンには、免疫原性の変動や生産量の制限など、いくつかの欠点があります。
組み換えHAタンパク質遺伝子工学インフルエンザワクチンの登場は、従来の鶏胚ワクチンの欠点を解消する可能性があります。現在、米国予防接種諮問委員会（ACIP）は、65歳以上の成人に対して高用量組み換えインフルエンザワクチンを推奨しています。しかし、65歳未満の人については、異なる種類のワクチン間の直接比較が不足しているため、ACIPは年齢に応じたインフルエンザワクチンを優先的に推奨していません。
四価組換えヘマグルチニン（HA）遺伝子組み換えインフルエンザワクチン（RIV4）は、2016年以降、複数の国で販売が承認されており、現在使用されている組換えインフルエンザワクチンの主流となっています。RIV4は、鶏胚の供給制限による従来の不活化ワクチン生産の欠点を克服できる組換えタンパク質技術プラットフォームを用いて生産されています。さらに、このプラットフォームは生産サイクルが短く、候補ワクチン株のタイムリーな交換が容易で、ウイルス株の生産過程で生じる適応変異を回避でき、完成したワクチンの防御効果に影響を及ぼす可能性があります。当時、米国食品医薬品局（FDA）の生物製剤審査研究センター所長であったカレン・ミットゥン氏は、「組換えインフルエンザワクチンの登場は、インフルエンザワクチン生産における技術的進歩を表しています…これにより、アウトブレイク発生時にワクチン生産をより迅速に開始できる可能性があります」とコメントしました[1]。さらに、RIV4は、免疫原性がより強い標準用量の従来のインフルエンザワクチンの3倍のヘマグルチニンタンパク質を含みます[2]。既存の研究では、高齢者においてRIV4は標準用量のインフルエンザワクチンよりも防御効果が高いことが示されていますが、若年層における両者の比較には、より完全なエビデンスが必要です。
2023年12月14日、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（NEJM）誌に、米国オークランドのカイザー・パーマネンテ・ワクチン研究センター（KPNCヘルスシステム）所属のアンバー・シアオ氏らによる研究が掲載されました。この研究は、2018年から2020年の2つのインフルエンザシーズンにおいて、65歳未満の高齢者を対象に、RIV4と標準用量4価不活化インフルエンザワクチン（SD-IIV4）の予防効果を集団ランダム化比較試験を用いて評価したリアルワールド研究です。
KPNC施設のサービスエリアと施設規模に応じて、参加者はA群またはB群に無作為に割り付けられ（図1）、A群は第1週にRIV4、B群は第1週にSD-IIV4の接種を受け、その後、各施設は現在のインフルエンザシーズンの終了まで、2種類のワクチンを毎週交互に接種しました。本研究の主要評価項目はPCR検査で確認されたインフルエンザ症例であり、副次評価項目にはインフルエンザA、インフルエンザB、およびインフルエンザ関連の入院が含まれました。各施設の医師は、患者の臨床症状に基づいて裁量でインフルエンザPCR検査を実施し、入院および外来の診断、臨床検査、およびワクチン接種情報を電子カルテから入手します。
本研究は18歳から64歳までの成人を対象とし、50歳から64歳を主な年齢層として分析を行いました。結果、PCR検査で確認されたインフルエンザに対するRIV4とSD-IIV4の相対的防御効果（rVE）は、50歳から64歳の人々において15.3%（95%信頼区間：5.9～23.8）でした。インフルエンザAに対する相対的防御効果は15.7%（95%信頼区間：6.0～24.5）でした。インフルエンザBおよびインフルエンザ関連入院については、統計的に有意な相対的防御効果は示されませんでした。さらに、探索的分析により、18～49歳の人では、インフルエンザ（rVE、10.8％、95％CI、6.6～14.7）とインフルエンザA（rVE、10.2％、95％CI、1.4～18.2）の両方において、RIV4はSD-IIV4よりも優れた保護を示したことが示されました。
以前に実施されたランダム化二重盲検ポジティブコントロール有効性臨床試験では、50歳以上の人々において、RIV4はSD-IIV4よりも優れた防御効果を示した（rVE 30%; 95% CI 10~47）[3]。本研究は、大規模な実世界データを通して、組換えインフルエンザワクチンが従来の不活化ワクチンよりも優れた防御効果を発揮することを改めて実証し、RIV4が若年層においても優れた防御効果を発揮するというエビデンスを補完するものである。本研究では、両群におけるRSウイルス（RSV）感染症の発生率を分析し（インフルエンザワクチンはRSV感染症を予防しないため、RSV感染症は両群で同程度であるはずである）、その他の交絡因子を除外し、多重感度分析によって結果の堅牢性を検証した。
本研究で採用された新しいグループランダム化設計法、特に実験ワクチンと対照ワクチンを毎週交互に接種することで、2つのグループ間の干渉因子のバランスがより良くなりました。しかし、設計の複雑さにより、研究実施の要件は高くなっています。本研究では、組換えインフルエンザワクチンの供給が不十分だったため、RIV4を接種すべきだった人の多くがSD-IIV4を接種し、2つのグループ間の参加者数の差が大きくなり、バイアスのリスクが生じる可能性がありました。さらに、本研究は当初2018年から2021年にかけて実施される予定でしたが、COVID-19の出現とその予防および制御対策は、2019-2020インフルエンザシーズンの短縮と2020-2021インフルエンザシーズンの欠如など、本研究とインフルエンザの流行の激しさの両方に影響を与えました。 2018年から2020年までの2つの「異常」なインフルエンザシーズンのデータのみが利用可能であるため、これらの調査結果が複数のシーズン、異なる流行株、ワクチン成分にわたって当てはまるかどうかを評価するには、さらなる研究が必要です。
総じて、本研究は、インフルエンザワクチン分野における組換え遺伝子工学ワクチンの応用可能性をさらに証明するとともに、将来の革新的なインフルエンザワクチンの研究開発に向けた強固な技術基盤を築くものである。組換え遺伝子工学ワクチン技術プラットフォームは鶏胚に依存せず、生産サイクルが短く、生産安定性が高いという利点を有する。しかしながら、従来の不活化インフルエンザワクチンと比較すると、防御力において顕著な優位性はなく、高度に変異したインフルエンザウイルスによって引き起こされる免疫逃避現象を根本から解決することは困難である。従来のインフルエンザワクチンと同様に、毎年株予測と抗原の交換が必要となる。
インフルエンザの変異株の出現に直面している中、今後も万能インフルエンザワクチンの開発に注力していく必要があります。万能インフルエンザワクチンの開発は、ウイルス株に対する防御範囲を徐々に拡大し、最終的には異なる年のすべての株に対して効果的な防御を実現すると期待されます。そのため、今後もHAタンパク質を基盤とした広域スペクトル免疫原の設計を継続的に推進し、インフルエンザウイルスのもう一つの表面タンパク質であるNAをワクチンの主要標的として、局所細胞免疫を含む多次元的な防御反応の誘導に有利な呼吸器免疫技術（例えば、鼻腔スプレーワクチン、吸入式乾燥粉末ワクチンなど）に注力していく必要があります。mRNAワクチン、キャリアワクチン、新しいアジュバントなどの技術プラットフォームの研究を継続的に推進し、「あらゆる変化に変化なく対応する」理想的な万能インフルエンザワクチンの開発を実現していきます。
投稿日時: 2023年12月16日