腫瘍学研究において、無増悪生存期間（PFS）や無病生存期間（DFS）といった複合的なアウトカム指標は、従来の全生存期間（OS）というエンドポイントに取って代わりつつあり、米国食品医薬品局（FDA）や欧州医薬品庁（EMA）による医薬品承認の重要な試験基準となっています。これらの指標は、複数のイベント（腫瘍の増殖、新規疾患、死亡など）を1つのイベント発生時間エンドポイントに統合することで、臨床試験の効率を向上させ、コストを削減しますが、同時に問題も生じます。
抗腫瘍臨床試験のエンドポイントの変更
1970年代、FDAは抗がん剤の承認に客観的奏効率（ORR）を用いていました。しかし、1980年代になって初めて、がん治療薬諮問委員会（ODAC）とFDAは、生存率、生活の質、身体機能、腫瘍関連症状の改善がORRの相関関係と一致しないことを認識しました。がん臨床試験において、直接的な臨床的ベネフィットを測定する上で、OSはより適切な臨床エンドポイントです。しかしながら、ORRは抗がん剤の迅速承認を検討する上で、依然として一般的な代替臨床エンドポイントとして用いられています。難治性腫瘍患者を対象とした単群試験においても、ORRは主要臨床エンドポイントとして特に考慮されています。
1990年から1999年の間に、FDA承認の抗がん剤試験の30%で、OSが主要臨床エンドポイントとして使用されていました。標的療法が進化するにつれて、抗がん剤を評価するために使用される主要な臨床エンドポイントも変更されました。2006年から2011年の間に、その数は14.5%に減少しました。OSを主要エンドポイントとする臨床試験の数が減少するにつれて、PFSやDFSなどの複合エンドポイントの使用がより頻繁になりました。OSでは、PFSやDFSよりも長い試験と多くの患者が必要であるため、資金と時間的な制約がこの移行を推進しています。2010年から2020年の間に、腫瘍学のランダム化比較試験（RCTS）の42%で、PFSが主要エンドポイントとなっています。2008年から2012年にFDAが承認した抗腫瘍剤の67%は代替エンドポイントに基づいており、そのうち31%はPFSまたはDFSに基づいていました。 FDAは現在、DFSとPFSの臨床的ベネフィットを認め、規制当局の承認取得を目指す試験において、これらを主要評価項目として使用することを許可しています。また、FDAはPFSやその他の代替評価項目が、重篤な疾患や生命を脅かす疾患に対する薬剤の承認を迅速化するために使用できることも発表しました。
エンドポイントは、新しい治療法の開発だけでなく、画像診断や臨床検査法の進歩にも伴って進化します。固形腫瘍の有効性評価（RECIST）において、世界保健機関（WHO）の基準がRECIST基準に置き換えられたことからも、その証拠が見て取れます。臨床医が腫瘍についてより深く理解するにつれ、かつては安定とされていた患者に微小転移が見つかる可能性が高まっています。将来的には、一部のエンドポイントは適用されなくなり、薬剤承認を安全に迅速化するための新たなエンドポイントが登場するかもしれません。例えば、免疫療法の台頭は、irRECISTやiRECISTといった新しい評価ガイドラインの開発につながっています。
複合エンドポイントの概要
複合エンドポイントは、特に腫瘍学と心臓病学の臨床研究で広く利用されています。複合エンドポイントは、イベント数の増加、必要なサンプル数、追跡期間、および資金の削減によって統計的検出力を向上させます。
心臓病学において最も広く用いられている複合エンドポイントは、主要心血管イベント（MACE）です。腫瘍学では、全生存率（OS）の代替指標として、PFSとDFSがしばしば用いられます。PFSは、ランダム化から病勢進行または死亡までの期間と定義されます。固形腫瘍の進行は通常、RECIST 1.1ガイドラインに従って定義され、新規病変の存在や標的病変の拡大などが含まれます。無イベント生存率（EFS）、DFS、無再発生存率（RFS）も一般的な複合エンドポイントです。EFSは術前補助療法の試験で用いられ、DFSは術後補助療法の臨床試験で用いられます。
複合エンドポイントに対する異なる治療法の異なる効果
複合アウトカムのみを報告すると、治療効果が各構成要素イベントに適用されると想定してしまう可能性がありますが、これは必ずしも真実ではありません。複合エンドポイントの使用における重要な前提は、治療によって構成要素が同様に変化するというものです。しかし、原発腫瘍の増殖、転移、死亡率などの変数に対する抗腫瘍療法の効果は、逆の方向に進む場合があります。例えば、毒性の高い薬剤は腫瘍の転移を抑制しますが、死亡率を上昇させる可能性があります。これは、再発性／難治性多発性骨髄腫患者を対象としたBELLINI試験のケースであり、PFSは改善しましたが、治療関連感染症率の上昇によりOSは低下しました。
さらに、化学療法によって転移を引き起こしやすい幹細胞が選択される結果、原発腫瘍を縮小させると遠隔転移が促進されるケースがあることを示唆する前臨床データがある。複合エンドポイントに多数のイベントが含まれる場合、PFS、EFS、DFS の一部の定義のように方向性仮説が成り立たない可能性がある。例えば、同種造血幹細胞移植療法の臨床試験では、死亡、がんの再発、移植片対宿主病 (GVHD) を含む複合エンドポイント (GVHD フリー RFS (GRFS) と呼ばれる) がよく使用される。GVHD の発生率を下げる治療法はがんの再発率を上げる可能性があり、その逆もまた同様である。このような場合、治療のリスクと利益の比を正確に測定するには、GVHD 率と再発率を別々に分析する必要がある。
複雑な結果に対するさまざまなイベント率を定期的に報告することで、各コンポーネントに対する治療の効果が同じ方向になることが保証されます。「質的な異質性」（つまり、方向性の違い）があると、複合エンドポイントを効果的に使用できなくなります。
EMAは、「記述的な要約表を用いて個々のイベントの種類を個別に分析し、必要に応じて競合リスク分析を実施して、各イベントに対する治療の影響を調査すること」を推奨しています。しかしながら、多くの研究で統計的検出力が不十分であったため、複合アウトカムにおける構成イベントの有意差は検出されませんでした。
複合エンドポイントイベントの報告における透明性の欠如
心臓病学の臨床試験では、MACE複合エンドポイントに加え、各構成要素イベント（脳卒中、心筋梗塞、入院、死亡など）の発生率を示すのが一般的です。しかし、腫瘍学臨床試験におけるPFSおよびその他の複合エンドポイントには、この基準は適用されません。腫瘍学の主要5誌に掲載され、PFSをエンドポイントとして用いた最近の10件の研究を分析したところ、死亡および疾患進行イベントを報告したのはわずか3件（6%）でした。局所進行と遠隔転移を区別した研究は1件のみでした。さらに、1件の研究は局所進行と遠隔転移を区別していましたが、疾患進行前の死亡件数を示していませんでした。
心臓病学と腫瘍学における複合エンドポイントの報告基準が異なる理由は不明です。1つの可能性として、PFSやDFSなどの複合エンドポイントが有効性の指標であることが挙げられます。MACEは安全性の結果から生まれ、経皮的冠動脈インターベンションの合併症の研究で初めて使用されました。規制当局は安全性結果の報告に関して高い基準を設けているため、臨床試験では有害事象の詳細な記録が必要です。MACEが有効性のエンドポイントとして広く使用されていたため、各イベントの数量を示すことが一般的な慣行になった可能性があります。報告基準が異なるもう1つの理由は、PFSは類似したイベントの集合体であると考えられるのに対し、MACEは異なるイベント（脳卒中と心筋梗塞など）の集合体であると考えられることです。しかし、原発性腫瘍の増殖と遠隔転移は、特に臨床的影響の点で大きく異なります。これらの説明はすべて推測の域を出ませんが、明らかに不完全な報告を正当化するものはありません。複合エンドポイントを使用する腫瘍学の試験では、特に複合エンドポイントが主要エンドポイントである場合や規制目的で使用されている場合、および複合エンドポイントが副次エンドポイントとして存在する場合は、透明性のあるコンポーネントイベント報告が標準になる必要があります。
投稿日時: 2023年12月23日